192827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-penek-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 192827 20 csoportok például a triszubsztituált szililcsoportok. A reakciót úgy végezhetjük, hogy először a hidrogenolitikusan lehasítható hidroxilcsopor*ot védő csoportot eltávolítjuk és a keletkező (XII) általános képletű vegyületbe, amelyben R2 hidroxilcsoport, egy szolvolitikusan lehasítható hidroxilcsoportot védő csoportot beviszünk. A hidrogenolitikusan lehasítható védőcsoport lehasítását például hidrogénnel vagy valamely hidrogéndonorral, például ciklohexénnel, illetve ciklohexadiénnel, hidrogénező katalizátor, így palládiumkatalizátor, például szénre felvitt palládium jelenlétében, közömbös oldószerben, így halogénezett szénhidrogénben, például metilénkloridban, rövidszénláncú alkanolban, például metanolban vagy etanolban, éterben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban, vagy vízben vagy ezek elegyeiben körülbelül 0—80 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, végezzük. A lehasítást redukáló fémmel, így cinkkel, vagy redukáló fémötvözettel, például réz-cink-ötvözettel protonleadó szer, így szerves sav, például ecetsav, vagy valamely rövidszénláncú alkanol, például etanol, jelenlétében is végezhetjük. Valamely szolvolitikusan lehasítható hidroxilcsoportot védő csoport bevitelét például egy R’2 —X3 általános képletű vegyülettel végezzük, amelyben R’2 a hidroxilcsoportot védő csoport és X3 például egy reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, így halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy szulfonil-oxi-csoport, így metánszulfonil-oxi-, benzol-szulfonil-oxivagy 4-toluolszulfonil-oxi-csoport. A reakciót közömbös oldószerben, így éterben, például dietiléterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, valamely szénhidrogénben, például benzolban vagy toluolban, halogénezett szénhidrogénben, például metilén-kloridban, dimetil-szulfoxidban vagy acetonitrilben, bázikus kondenzáló szer, így alkálifém-hidroxid vagy -karbonát, például nátrium- vagy kálium-hidroxid vagy nátrium- vagy kálium-karbonát, alkálifém-amid vagy -hibrid, például nátrium-amid vagy nátrium-hibrid, valamely alkálifém-(rövidszénláncújalkanolát, például nátrium-metanolát vagy -etanolát vagy kálium-terc-butanolát, vagy egy amin, például trietil-amin, piridin vagy imidazol, jelenlétében szobahőmérsékleten, emelt vagy csökkentett hőmérsékleten, például körülbelül — 20 °C és körülbelül 80 °C között előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A (Xí) általános képletű kiindulási vegyületek például a 2,039.504 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratból és a 20 61 930 számú brit szabadalmi bejelentésből ismertek. 3.2 lépés Valamely (XIII) általános képletű vegyületet úgy állítunk elő, hogy egy (XII) általános képletű penam-vegyületet bázikus szerrel és egy R0 csoportot bevivő észterező szerrel kezelünk. Alkalmas bázikus szerek például a 3.1 lépésnél megnevezett bázikus szerek, különösen valamely biciklusos amin, továbbá egy alkálifém-amid vagy -hidrid, például nátrium-amid vagy nátrium-hidrid. Egy R0 csoport például az 1.1 lépésben megnevezett szerves csoportok egyike, különösen adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, például metil-, etil- vagy 2-hidroxi-etilcsoport vagy benzilcsoport. Valamely R0 csoportot bevivő észterező szer például valamely R0—X4 általános képletű vegyidet, amelyben X4 hidroxilcsoport, reakcióképes származéka, például halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom, szulfonil-oxi-csoport, így metánszulfonil-oxi-, benzolszulfonil-oxi- vagy 4- toluolszulfonil-oxi-csoport. Egy 2-hidroxi-etilcsoport beviteléhez etilénoxid is alkalmas. A reakciót előnyösen két lépésben hajtjuk végre, amelynek során az első lépésben a (XII) általános képletű penam-vegyületet legalább mólegyenértéknyi mennyiségű bázikus szerrel kezeljük és egy kapható (Xlla) általános képletű vegyületet, amelyben B* a bázikus szer protonált formája (kationja), előnyösen a reakcióelegyből való izolálás nélkül az észterező szerrel reagáltatunk. A reakciót közömbös oldószerben, például éterben, így dietil-éterben, dimetoxi-etánban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, acetonitrilben, dimetil-form-amidban vagy hexametil-foszforsav-triamidban, adott esetben kissé emelt vagy csökkentett hőmérsékleten, például körülbelül 0—50 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten, hajtjuk végre. Az eljárás egy előnyös kiviteli módjánál a (XII) általános képletű penam-vegyületet in situ állítjuk elő a 3.1 lépésben leírt módon. Először egy (XI) általános képletű vegyületet katalitikus mennyiségű bázikus szerrel, például l,5-diazabiciklo[5,4,0]undec-5- én vegyülettel kezelünk és azután legalább mólegyenértéknyi ugyanazon bázikus szerrel és észterező szerrel a (XIII) általános képletű vegyület előállítása végett reagáltatjuk a kapott terméket. 3.3 lépés Valamely (XIV) általános képletű oxalil-azetidinont úgy állíthatunk elő, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet ozonizálunk és a képződő ozonidot redukciós úton oxo-vegyületté hasítjuk. Az ozonizálást szokásos módon ózon-oxigéneleggyel közömbös oldószerben, így rövidszénláncú alkanolban, például metanolban vagy etanolban, rövidszénláncú alkanonban, például acetonban, adott esetben halogénezett szénhidrogénben, például halogén-(rövidszénláncú)alkánban, így metilén-kloridban vagy széntetrakloridban, vagy oldószerelegyben, ide számítva valamely vizes elegyet is, előnyösen hűtés közben, például - 80 °C és 0 °C közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre. Valamely közbenső termékként kapott ozonidot, szokásosan elkülönítés nélkül, (XIV) általános képletű vegyületté hasítunk reduktív úton, amelyhez katalitikusán aktivált hidrogént, pél5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
