192827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-penek-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 192827 22 dául hidrogént valamely előnyösen alkalmas vivőanyagra, így kalciumkarbonátra vagy szénre felvitt, hidrogénező nehézfémkatalizátor, így nikkelkatalizátor, továbbá palládiumkatalizátor jelenlétében, vagy kémiai redukáló szert, így redukáló nehézfémeket, ide számítva a nehézfémötvözeteket vagy -amalgámokat is, például cinket, hidrogént szolgáltató anyag, így valamely sav, például ecetsav, vagy alkohol, például rövidszénláncú alkanol jelenlétében, továbbá redukáló szervetlen sókat, így alkálifém-jodidokat, például nátrium-jodidot, vagy alkálifémhidrogénszulfitokat, például nátrium-hidrogénszulfitot, hidrogént szolgáltató anyag, így valamely sav, például ecetsav, vagy víz jelenlétében, vagy redukáló szerves vegyületeket, így hangyasavat, alkalmazunk. Redukáló szerekként olyan vegyületek is felhasználásra kerülhetnek, amelyek könnyen átalakíthatok a megfelelő epoxidvegyületekké vagy oxidokká, amelyek során az epoxidképzést egy C,C-kettőskötés és az oxidkötést valamely jelenlévő oxidképző heteroatom, így kén-, foszfor- vagy nitrogénatom, jelenléte teszi lehetővé. Ilyen vegyületek például a megfelelően helyettesített eténvegyületek (amelyek a reakcióban etilénoxidvegyületekké alakíthatók), így a tetracián-etilén, vagy különösen a megfelelő szulfidvegyületek (amelyek a reakcióban szulfoxidvegyületekké alakíthatók), így a di(rövidszénláncú alkil)-szulfidok, elsősorban a dimetilszulfid, a megfelelő szerves foszforvegyületek, így adott esetben fenil és/vagy rövidszénláncú alkil-, például metil-, etil-, n-propíl- vagy nbutilcsoporttal helyettesített foszfin (amely a reakcióban foszfinoxiddá alakul), így tri(rövidszénláncú alkil)-foszfin, például tri(n-butil)-foszíin vagy trifenil-foszfin, továbbá tri(rövidszénláncú alkil)-foszfitok (amelyek a reakcióban foszforsav-tri(rövidszénláncú alkil)-észterekké alakulnak), szokásosan megfelelő alkoholaddukt-vegyületek, így trimetil-foszfit, formájában vagy foszforossav-triamidok, amelyek adott esetben rövidszénláncú alkilcsoportokat tartalmaznak szubsztituensekként, így hexa(rövidszénláncú alkil)-foszforossav-triamidok, például a hexametil-foszforossav-triamid, ez utóbbi előnyösen metanoladduktum alakjában, továbbá megfelelő nitrogénbázisok (amelyek a reakcióban a megfelelő N-oxidokká alakulnak), így aromás jellegű heterociklusos nitrogénbázisok, például piridin típusú bázisok, különösen a piridin maga. A szokásosan nem izolált ozonid hasítását rendszerint olyan körülmények között végezzük, mint amilyeneket az előállításánál alkalmaztunk, azaz alkalmas oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében, valamint hűtés Ÿagy gyenge melegítés közben, és előnyösen körülbelül — 10 °C és körülbelül + 25 °C között dolgozunk és a reakciót szokásosan szobahőmérsékleten fejezzük be. 3.4 lépés Valamely (VIb) általános képletű azetidinont úgy állíthatunk elő, hogy egy (XIV) ál12 talános képletü oxalil-azetidinont szolvolizálunk. A szolvolízist hirdolízisként, alkoholízisként vagy hidrozinolízisként végezhetjük. A hidrolízist vízzel, adott esetben vízzel elegyíthető oldószerben hajtjuk végre. Az alkoholízist rövidszénláncú alkanollal, például metanollal vagy etanollal végezzük rendszerint víz és szerves oldószer, így (rövidszénláncú alkán)-karbonsav(rövidszénláncú alkil)-észter, például ecetsavetilészter, jelenlétében, előnyösen szobahőmérsékleten, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben például körülbelül 0—80 °C hőmérséklettartományban végezzük. A hidrozinolízist hagyományos módon valamely helyettesített hidrazinnal, például fenil- vagy nitro-fenil-hidrazinnal, így 2-nitro-fenil-hidrazinnal, 4-nitro-fenilhidrazinnal vagy 2,4-dinitro-fenil-hidrazinnal végezzük, amelyet körülbelül mólegyenértéknyi mennyiségben alkalmazunk. A műveletet valamilyen szerves oldószerben, így éterben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, dietiléterben, aromás szénhidrogénben, így benzolban vagy toluolban, halogénezett szénhidrogénben, így metilén-kloridban, klór-benzolban vagy diklórbenzolban, észterben, így etil-acetátban és hasonlókban, körülbelül 65 °C és szobahőmérséklet között hajtjuk végre. Az eljárás egy előnyös foganatosítási módjánál valamely (XIII) általános képletű vegyületből indulunk ki, amelyet ozonizálunk, ahogy fent megadtuk és utána a (XIV) általános képletű oxalil-azetidinonná hasítunk reduktív úton és a keletkezett terméket a reakcióelegyböl való izolálás nélkül (VIb) általános képletű azetidinonná tovább feldolgozzuk. Az ozonolízisnél adott esetben kis mennyiségű sav keletkezik, amely egy szolvolitikusan könynyen hasítható R2 csoportnak, például egy triszubsztituált szililcsoportnak a lehasítására hatást gyakorolhat. Ily módon (VIb’) általános képletű vegyület keletkezik, amelyet például kromatográfiásan elválasztunk a védett (VIb) általános képletű azetidinontól és az R’2 hidroxilcsoportot védő csoportot bevivő R’2—X3 általános vegyülettel való reakcióban (VIb) általános képletü azetidinonná alakítjuk. A (II), (IF), (III), (IV), (VII) - (IX) és (XII) — (XIV) általános képletű vegyületekben egy védett R’j karboxilcsoportot önmagában ismert módszerekkel más védett R’3 karboxilcsoporttá alakíthatunk és emellett figyelembe vesszük ezekben a vegyületekben lévő további funkciós csoportokat, amelyek esetén ugyanolyan módszereket használhatunk, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyületekben lévő szubsztituensek átalakításához már megadtunk. A találmáy kiterjed az új kiindulási anyagok, valamint az eljárás során keletkező közbenső termékek, így a (II)—(IX), (XIII) és (XIV) általános képletű vegyületek előállítására is. Előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk és a reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy az előzőekben különö-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
