192827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-penek-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 192827 18 kívánt esetben olyan (Xc) általános képletű vegyületté, amelyben R2 védett hidroxicsoport alakítjuk át. Alkalmas oxidáló szerek például a hidrogénperoxid, szerves persavak, különösen alifás és aromás perkarbonsavak, például a perecetsav, perbenzoesav, klór-perbenzoesav, így a 3-klórperbenzoesav, vagy a mono-perftálsav, az oxidáló szervetlen savak és ezek sói, például a salétromsav, krómsav, káliumpermanganát, vagy az alkálifém-hipoklorit, például a nátrium-hipoklorit. Az átalakítást anódos oxidációval is végezhetjük. Az oxidációt előnyösen alkalmas közömbös oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, metilén-kloridban, kloroformban vagy széntetrakloridban, valamely alkoholban, például metanolban vagy etanolban, ketonban, például acetonban, éterben, például dietil-éterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, valamely amidban, például dimetil-formamidban, szulfonban, például dimetil-szulfonban, vagy valamely folyékony szerves karbonsavban, például ecetsavban, vagy vízben vagy ilyen oldószerek elegyében, különösen valamely víztartalmú elegyben, például vizes ecetsavban, szobahőmérsékleten hűtés vagy gyenge melegítés közben, körülbelül — 20 °C és + 90 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten vitelezzük ki. Az oxidációt lépcsőzetesen is végezhetjük oly módon, hogy először alacsony hőmérsékleten, azaz körülbelül —20 °C és körülbelül 0 °C között a vegyületet szulfoxiddá oxidáljuk, amelyet adott esetben elkülönítünk, ezután egy második lépcsőben, előnyösen magasabb hőmérsékleten, körülbelül szobahőmérsékleten, a szulfoxidot (Xc) általános képletű szulfonná oxidáljuk. Feldolgozáshoz az adott esetben még jelenlévő felesleges oxidáló szert redukcióval, különösen redukáló szerrel, így tioszulfáttal, például nátrium-tioszulfáttal való kezeléssel elbontjuk. A reakcióba mind optikailag inaktív (Xb) általános képletű vegyületeket, mind a megfelelő optikailag aktív vegyületeket, különösen az azetidinon-gyűrűben 3S, 4R-konfigurációjú vegyületeket, bevihetünk. 2.3 lépés A (Via) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Xc) általános képletű biciklusos amidot szolvolizáló reagenssel szolvolizálunk és kívánt esetben egy kapható (Via) általános képletű vegyületben egy R2 szabad hidroxilcsoportot védett R2 hidroxilcsoporttá alakítunk. Alkalmas szolvolizáló reagensek például a szerves savak, így a rövidszénláncú alkánkarbonsavak, például a hangyasav vagy az ecetsav, vagy a szulfonsavak, például a 4-toluol-szuIfonsav vagy a metánszulfonsav, továbbá az ásványi savak, így a kénsav vagy sósav, valamint a rövidszénláncú alkanolok, például a metanol vagy etanol, vagy a rövidszénláncú alkándiolok, például az etilénglikol. Az említett szolvolizáló reagenseket hígítatlanul vagy vizzel hígítva adjuk a reakcióelegyhez. A szolvolízist tiszta vízzel is elvégezhetjük. A savas reagensekkel való szolvolízist ezeknek a reagenseknek a vizes oldatában körülbelül - 20 °C és körülbelül 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklettől egészen 110 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban végezzük. A reakcióhoz mind optikailag inaktív (Xc) általános képletű vegyületeket, például racemátokat vagy diasztereomer-elegyeket, mind megfelelő optikailag aktív vegyületeket, különösen az azetidinon-gyűrűben 3S,4R-konfigurációjú vegyületeket alkalmazhatunk. A (Xb), (Xc) és (Via) általános képletű vegyületek kapott izomerelegyeit, így racemátjait vagy dmsztereomer-elegyeit, önmagában ismert módon, például, ahogy az előzőekben leírtuk, az egyes izomerekre, így antipódokra, választhatjuk szét. Találmány szerint alkalmazható optikailag aktív (VI) általános képletű transz-vegyületeket a 3.) reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatunk elő. A (XI) — (XIV) és (VIbj általános képletű vegyületekben R2 jelentése hidroxilcsoport vagy különösen valamely védett hidroxilcsoport. 3.1 lépés A (XII) általános képletű vegyületek ismertek vagy önmagában ismert módopn előállíthatok. Ezeket a vegyületeket egy új eljárással is előállíthatjuk úgy, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet epimerizálunk és kívánt esetben valamely eljárás szerint kapható (XII) általános képletű vegyületben egy R2 védett hidroxilcsoportot egy más védett R2 hidroxilcsoporttá alakítunk. Az epimerizálást például bázikus szer, így valamely amin, például tri(rövidszénláncú alkil)amin, így trietil-amin vagy etil-diizopropil-amin, egy tercier amin, például N,N-dimetil-anilin, valamely aromás amin, például piridin, vagy egy biciklusos amin, így l,5-diaza-biciklo[5,4,0]undec-5-én vagy l,5-diaza-biciklo[4,3,0]non-5-én, vagy egy alkálifém-(rövidszénláncú)alkanolát, például nátrium-metanolát, nátrium-etanolát vagy kálium-terc-butanolát jelenlétében közömbös oldószerben, például éterben, így dietiléterben, dimetoxi-etánban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, acetonitrilben vagy dimetilformamidban, adott esetben kissé emelt vagy csökkentett hőmérsékleten, például 0—50 °C- on, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Valamely találmány szerint kapható (XII) általános képletű vegyületben egy R2 védett hidroxilesoportot egy másik védett R2 hidroxilcsoporttá alakíthatunk, például egy hidrogenolitikusan hasítható védett hidroxilcsoporttá. Hidroxilcsoportot védő csoportok különösen az előzőekben megnevezett, hidrogenolitikusan lehasítható védőcsoportok lehetnek, például a fent megadott l-fenil-(rövidszénláncú)alkil- vagy a fenil-(rövidszénláncú alkoxi)karbonil-csoport, szolvolitikusan lehasítható 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
