192827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-penek-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 192827 16 mot jelent és R5 egy Q reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, ciklizálunk. A gyürüzárást például úgy végezzük, ahogy az (I) általános képletü vegyületeknek (II) általános képletü ilidekből való előállításánál leírtuk [a) eljárás]. Olyan (VI) általános képletü kiindulási vegyületeket, amelyekben W jelentése egy HO—A—S02— általános képletü szulfonilcsoport, a 2.) reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatunk elő. A (Xa) —- (Xc) és a (Via) általános képletü vegyületekben A jelentése 2-3 szénatomos rövidszénláncú alkiléncsoport a két heteroatom között és elsősorban etilén vagy 1,2-propiléncsoport, de 1,3-propilén-, 1,2-, 2,3- vagy 1-3-butiléncsoport is lehet. A (Xa) — (Xc) általános képletü vegyületekben minden Ra és Rb szubsztituens hidrogénatom vagy egy szénatomon keresztül a gyűrűszénatommal összekötött szerves csoport, és emellett a két Ra és Rb csoport egymással is kapcsolódhat, e csoportok jelentése elsősorban hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, például metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport, adott esetben helyettesített fenilcsoport vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, például benzilcsoport, vagy együttvéve rövidszénláncú alkiléncsoport, előnyösen 4-6 szénatomos alkiléncsoport, például 1,4-butilén- vagy 1,5-pentiléncsoport. A (Xb), (Xc) és (Via) általános képletekben R2 hidroxilcsoport vagy előnyösen egy említett védett hidroxilcsoport, például adott esetben helyettesített 1 -fenil-(rövidszénláncú)-alkoxicsoport, adott esetben helyettesített fenil-(rövidszénláncú alkoxi(-karbonil-oxi-csoport vagy triszubsztituált szilil-oxi-csoport. 2.1 lépés Valamely (Xb) általános képletü vegyületet úgy kapunk, hogy egy (Xa) általános képletü ciklusos vegyületet fémet bevivő reagenssel és egy, az (Rl5 R2)CH— csoportot bevivő elektrofil-reagenssel reagáltatunk és a keletkező terméket valamely protonforrással kezeljük. Alkalmas fémbevivő reagensek például a helyettesített vagy helyettesítetlen alkálifémamidok, alkálifém-hidridek vagy az alkálifém(rövidszénláncú)alkil-vegyületek, amelyekben az alkálifém például nátrium- vagy különösen lítiumatom, így nátrium- vagy lítium-amid, lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid nátrium-hidrid, lítium-hidrid és előnyösen lítium-diizopropil-amin, valamint butil-lítium. Az (Rj, R2)CH— csoportot bevivő elektrofilvegyületek olyan Rj—CH = 0 általános képletü vegyületek vagy az (Rj, R2)CH—X általános képletü vegyületek olyan funkciós származékai, amelyekben X egy nukleofug eltávolítható csoport, különösen halogénatom, példáu klór-, bróm- vagy jódatom, vagy szulfonil-oxi-csoport, például metánszulfonil-oxí- vagy 4-touolszulfonil-oxi-csoport. Előnyös (Rx, R2)CH— csoportot bevivő elektrofil vegyületek a formaldehid, az adott esetben helyettesített benzil-oxi-metilklorid és az acetaldehid. A fémbevivő reakciónál alkalmazásra kerülő oldószereknek nem szabad aktív hidrogént tartalmazniok, így alkalmasak például a szénhidrogének, így a hexán, benzol, toluol vagy a xilol, éterek, így dietil-éter, tetrahidrofurán vagy a dioxán vagy a savamidok, például a hexametilfeszforsav-diamid. A fémtartalmú közbenső terméket nem szükséges elkülöníteni, hanem a fémbevivő reakcióhoz kapcsolódóan azt az (Rl5 R2)CH— csoportot bevivő elektrofil-vegyülettel reagáltatjuk. A fémbevivő reakciót körülbelül — 100 °C és szobahőmérséklet közötti, előnyösen —30 °C alatti, hőmérsékleten, előnyösen közömbösgáz légkörben, így nitrogéngáz atmoszférában, hajtjuk végre. A további reakciókat hasonló körülmények között végezhetjük. Eközben a formaldehidet gázalakú, monomer formában vezetjük be a reakcióelegybe. Monomer formaldehidet például úgy kapunk, hogy paraformaldehidet termikusán depolimerizálunk vagy formaldehid-ciklohexil-hemiacetált hő hatására elbontunk. Fémbevivő reakcióhoz mind a (Xa) általános képletü vegyületek antipódjait, mind pedig ezek racém vagy diasztereomer elegyeit alkalmazhatjuk. Az (Rj, R2)CH— csoportot bevivő elektrofilvegyületnek a hatása a kezelendő anyagra általában sztereospecifikusan megy végbe. Abban az esetben, ha a (Xa) általános képletü azetidinont használjuk kiindulási anyagként, amely R- konfigurációval rendelkezik az azetidinon-gyűrű 4- es szénatomján, akkor túlnyomóan olyan (Xb) á'talános képletü vegyület keletkezik, amely R- k onfigurációjú az azetidinon-gyűrű 4-es szénatomján és S-konfigurációjú az azetidinongyűrű 3-as szénatomján, azaz az elektrofilvegyület túlnyomóan transz-állásban hat. A reakció lejátszódása után a reakcióterméket protonforrással kezeljük, ilyenek például a víz, valamely alkohol, így metanol vagy etanol, valamely szerves vagy szervetlen sav, például az ecetsav, sósav, kénsav, vagy hasonló protont leadó vegyület, a kezelést előnyösen szintén alacsony hőmérsékleten végezzük. Olyan kapott (Xb) képletü vegyületben, amelyben R2 hidrogénatom, a hidroxilcsoportot önmagában ismert módon, például éterezéssel vagy észterezéssel, ahogy fent leírtuk, védjük. Optikailag aktív és optikailag inaktív (Xa) általános képletü kiindulási anyagok előállítása például a 23887 számú európai szabadalmi bejelentésben van leírva. 2.2 lépés Valamely (Xc) általános képletü szulfont úgy állíthatunk elő, hogy a (Xb) általános képletü tiovegyületet oxidáló szerrel kezeljük és kívánt esetben az eljárás szerint kapható (Xc) általános képletü vegyületet, amelyben R2 hidroxicsoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
