192827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-penek-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
39 192827 40 IR (metilén-klorid): 5,71; 5,92; 6,18 pm. 25. példa ( 5R,6S) - 2 - [ ( Tetrazol -1-il) - metil]-6-( tere - but il - dime til-szili! - oxi - met il ) -2- penem - 3 -karbonsav - allilészter A vegyület a következő módon is előállítható (lásd all. példát) : 25a) (5R,6S) -2-Klór-metil-6- (terc-butil-dimetil - szilil - oxi - metil ) - 2- penem -3- karbonsav - allil - észter A 4. példában leírt módon 0,341 g 2-[(3S,4R)- 3 - (tere - butil - dimetil - szilil - oxi - metil) - 4 - klór - acetil-tio-2-oxo-azetidin-1 -il]-2-trifenil-foszforanilidén-ecetsav-allil-észtert 45 percig melegítünk (24a) példa) és így cím szerinti vegyületté alakítunk. IR (metilén-klorid): 5,60; 5,86; 6,33 pm. 25b) (5R,6S)-2-[Tetrazol-l-il-metil]-6-(tere - butil - dimetil - szilil - oxi -metil) -2- penem - 3 - karbonsav - allil - észter 0,4 g (5R,6S)-2-klór-metil-6-(terc-butildimetil - szilil - oxi - metil) - 2 - penem - 3 - kar bonsav -allil-észtertfeloldunk 5 ml DMF-ben és az oldathoz hozzáadunk 91 mg tetrazol-nátriumsót. A reakcióelegyet 16 óra hosszat keverjük és utána víz/etil-acetát-elegyben felvesszük. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és betöményítjük. A terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, futtatószerként 9:1 arányú toluol/etilacetát-elegyet használunk. IR (metilén-klorid): 5,60; 5,90; 6,33 pm. 26. példa (5R,6S) -2-[2-(Tetrazol-1-il)-etil]-6-hidroxi -metil-2-penem-3-karbonsav - ( 1 -etoxi-karbonil-oxi- etil) - észter 1,2 g nátrium-jodidot feloldunk 3,7 ml acetonban és az oldathoz hozzáadunk 0,275 ml etil-(lklór-etil)-karbonátot. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Ezt követően az oldatot 15,0 ml metilén-kloridba csepegtetjük és a kivált szervetlen sókat szűréssel elkülönítjük. A metilén-kloridos oldatot 2 ml-re betöményítjük és 0°-on hozzáadjuk 0,3 g (5R,6S)-2-[2- (tetrazol -1 - il) - etil] - 6 - hidroxi - metil - 2 - penem - 3-karbonsav 4 ml dimetil acetamiddal készített oldatához. Az elegyet ezután 3 óra hosszat 0°-on keverjük, ezt követően etil-acetáttal hígítjuk és vízzel háromszor mossuk. A szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és rotációs bepárlóban betöményítjük. A nyers terméket 10 g szilikagélen etil-acetát futtatószerrel tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér hab alakjában. IR-spektrum (metilén-klorid): abszorpciós sávok 5,59; 5,75 pm-nél. 27. példa (5R,6S)-2-[2-(Tetrazol-l-il) -etil]-6-hidroxi -metil-2-penem-3- karbonsav-pivaloil-oxi-metil - észter 0,6 g nátrium-jodidot 2 ml acetonban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,15 ml pivalinsavklór-metil-észtert. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 óra hosszat és ezt követően 7,5 ml metilén-kloridba csepegtetjük. A kivált szervetlen sókat szűréssel elkülönítjük. A metilénkloridos oldatot 1 ml-re betöményítjük és 0,1 g (5R,6S) - 2 - [ - 2 - (tetrazol -1 - il) - etil] - 6 - hidroxi - metil-2-penem-3-karbonsav és 0,07 ml diizopropil-etil-amin 4 ml N,N-dimetil-acetamiddal készített oldatához adjuk 0°-on. Az elegyet ezután 3 óra hosszat 0°-on keverjük, ezt követően etil-acetáttal hígítjuk és háromszor vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és rotációs bepárlóban betöményítjük. A nyers terméket 10 g szilikagélen etil-acetát futtatószerrel tisztítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű hab alakjában. IR-spektrum (metilén-klorid): abszorpciós sávok 5,59 és 5,78 pm-nél vannak. 28. példa 0,5 g nátrium-(5R,6S)-2-[4-(tetrazol-1-il)butil] - 6 - hidroxi - metil - 2 - penem - 3 - karboxilátot tartalmazó ampullákat vagy fiolákat a következő módon állítunk elő. Össze tétel ( 1 ampullára vagy fiolára) Hatóanyag 0,5 g Mannit 0,05g A hatóanyag és a mannit steril vizes oldatát aszeptikus körülmények között 5 ml-es ampullákban vagy 5 ml-es fiolákban fagyasztva szárítunk, majd az ampullákat, illetvefiolákatlezáijuk és megvizsgáljuk. A példákban ismertetett élj árasoknál a kitermelés a védett penemszármazékokká való ciklizálás esetében kb. 70—90 % és a védőcsoportoknak a védett penemvegyületekbőlvalólehasításánál mintegy 45—70%. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek—a képletben Rj jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 jelentése hidroxilcsoport vagy tri( 1 -4 szénatomos alkil)-szilil-oxi-csoport, R3 jelentése karboxilcsoport, (3-7 szénatomos alkanoil-oxi)-metoxí-karbonil-csoport, 1 - (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi-(l-4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport, (2-5 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil-csoport vagy 2-helyzetben tri(l-4 szénatomos alkil)szilil-csoporttal szubsztituált etoxi-karbonil-csoport, R4 jelentése egy tercier gyűrűnitrogénatomon keresztül a —(CH2)m— csoporthoz kapcsolódó pirrolil-csoport, pirazolilcsoport, adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált triazolilcsoport vagy tetrazolilcsoport, és m értéke 1,2,3 vagy 4-, valamint ezek sói előállítására, azzaljellemezve, hogy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
