192827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-penek-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
37 192827 38 IR (metilén-klorid): 2,78; 5,62; 5,30; 6,35 pm. 19. példa (5R,6S)-2-[(Teîrazol-1 -il) -metil]'-6-hidroxi- metil-2 -penem - 3 - karbonsav - nátriumsó 310 mg (5R,6S)-2-[(tetrazol-1 - il) - metil] - 6 - hidroxi - metil - 2 - penem - 3 - karbonsav - allil - észter 12 ml abszolút THF-el készített oldatához- 10°-on hozzáadunk 22 mg tetrakisz-(trifenilfoszfin)-palládiumot és ezt követően 0,31 ml tributil-ónhidridet. Az elegyet 25 percig - 10°-on keverjük, utána 0,065 ml ecetsavat adunk hozzá és a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten még 10 percig keverjük, majd rotációs bepárlóban betöményítjük. A maradékot víz/etil-acetátelegyben felvesszük, a vizes fázis pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 8,5-re állítjuk be, majd elkülönítjük. Etilacetáttal való többszöri mosás után a cím szerinti vegyületet XAD/2-n kromatográfiásan tisztítjuk, futtatószerként vizet használunk. A megfelelő frakciókat nagyvákuumban liofilizáljuk. UV (foszfátpuffer) pH = 7,4): ?.max = 308 nm. 20. példa ( 5R.6S)-2-[2-( Tetrazol -1 -il) -etil] - 6 - hidroxi - metil -2- penem -3- karbonsav A 19. példában leírt módon 725 mg (5R,6S)- 2 - [2 - (tetrazol - 1 - il) - etil] - 6 - hidroxi - metil - 2 - penem-3-karbonsav-allil-észtert a cím szerinti vegyületté alakítunk át. UV (foszfátpuffer pH = 7,4): /„max = 304 nm. 21. példa (5R,6S)-2-[3- (Tetrazol-1 -il) -propil]-6-hidroxi - metil -2- penem -3- karbonsav - nátriumsó A 19. példában leírt módon állítunk elő 0,74 g (5R,6S)-2-[3-(tetrazol-1 -il)-propil]-6-hidroxi - metil - 2 - penem - 3 - karbonsav - allil - észterből cím szerinti vegyületet. UV (víz): A,max = 302 nm. 22. példa (5R.6S) - 2 - [2- (1,2,4 - Triazol -1 -il)- etil] - 6 - hidroxi-met iT2~ penem-3-karbonsav-nátriumsó A 19. példában leírt módon 0,64 g (5R,6S)-2- [2 - ( 1,2,4 - triazol -1 - il) - etil - 6 - hidroxi - metil - 2 -penem-3-karbonsav-allil-észtert a cím szerinti vegyületté alakítunk át. Uv (foszfátpuffer pH = 7,4): = 303. 23. példa Az 1 22. példákban leírtakhoz hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket is. (5R,6S,8R) - 2 - [(tetrazol -1 - il) - metil] - 6 - (1 - hidroxi - etil) - 2 - penem - 3 - karbonsav - nátriumsó, UV (víz): 305; 265 nm; (5R,6S,8R)-2-[2-(tetrazol-1 -il)-etil]-6-(l -hidroxi -etil) - 2 - penem - 3 - karbonsav-nátriumsó, U V (foszfátpuffer pH = 7,4): A.max = 308 nm; (5R,6S,8R) -2 - [(4 - metoxi -karbonil -1,2,3 - triazol -1 -il)-metil] - 6 - ( 1 - hidroxi - etil) - 2 - penem - 3-karbonsav-nátriumsó, IR (DMSO-d6): 1175, 1740, 1622, 1578 cm"1 (5R,6S,8R) - 2 - [(5 -metoxi - karbonil -1,2,3 - triazol- 1 -il) - metil] - 6 - (1 -hidroxi-etil)-2-penem - 3-karbonsav-nátriumsó, IR (DMSO-d6): 1774, 1730, 1620, 1590 cm"1; (5R,6S,8R) - 2 - (pirazol -1 - il - metil) - 6 - (1 - hidroxi - etil) - 2 - penem - 3 - karbonsav - nátriumsó, UV (víz): Xmax 304 nm; IR (DMSO-d6): 1775, 1615 cm-1 (5R,6S,8R) - 2 - ( 1H -1,2,3 - triazol -1 - il - metil) - 6 - (1 - hidroxi - etil) - 2 - penem - 3 - karbonsav - nátriumsó, UV (víz): 7,max 305 nm; IR (DMSO-dö): 1772, 1618 cm“'; (5R,6S,8R)-2-(4-etoxi-lH-1,2,3-triazol- 1-il - metil) - 6 - ( 1 - hidroxi - etil) - 2 - penem - 3 - karbonsav-nátriumsó, (UV (víz): /.max 305 nm; IR (DMSO-d6) : 1773, 1615 orr1; (5R,6S,8R)-2-[2-(pirrol-l -il)-etil]-6-(l-hidroxi - etil) - 2 - penem - 3 - karbonsav - nátriumsó, UV (víz): Xmax 303 nm; IR (DMSO-d6): 1773, 1622 cm"1; (5R,6S,9R) - 2 - (2 - nitro - imidazol -1 - il - metil) -6-(l-hidroxi-etil)-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó, UV (víz): A.max 312 nm; IR (DMSO-d6): 1773, 1620 cm"1. 24. példa 2-[ (3S,4R) - 3-(tere - Butil - dimetil- szilil-oxi - metil) -4-[2-( tetrazol -1-il)- ace til -tio]-2-oxo - azetidin -1-il] -2-trifenil-foszforanilidén - ecetsav-allil-észter A vegyület a következő módon is előállítható (lásd a 7. példát). 24a) 2-[(3S,4R) -3- (tere-Butil-dimetil-szilil - oxi - metil)-4-( klór - acetil- tio -2- oxo - azetidin -1-il]-2- trifenil-foszforanilidén -ecetsav -allil -észter A 7. példában leírt módon járunk el, amelynek során 30 g 2-[(3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil- szilil - oxi - metil) - 4 - merkapto - 2 - oxo - azetidin - 1 - il] - 2 - trifenil - foszforanilidén - ecetsav - allil - észter-ezüstsót 5,04 ml klór-acetil-kloriddal reagáltatunk és a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR (metilén-klorid): 5,71; 5,95; 6,19 pm. 24/b 2-f (3S,4R) -3- (tere-Butil-dimetil-szililoxi - metil) - 4- [2- ( tetrazol -1-il) - acetil - tio] -2- oxo - azetidin -1-il]-2- trifenil-foszforanilidén - ecetsav - allil - észter 0,68 g 2-[(3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szilil - oxi - metil) - 4 - klór - acetil -tio-2-oxo - azetidin - 1 - il] - 2 - trifenil - foszforanilidén - ecetsav - allil - észtert feloldunk 5 ml DMF-ben és 91 mg tetrazol-nátriumot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 16 óra hosszat keverjük és utána víz/etilacetátelegyben felvesszük. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és betöményítjük. A terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, futtatószerként 1:1 arányú toluol/ecetsav-etil-észter elegyet használunk. 5 IC 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
