192827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-penek-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
27 192827 28 visszafolyatás közben melegítjük 2 óra hosszat. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, kevés hangyasav-etil-észterrel utánamossuk és a szűrletet rotációs bepárlóban csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot megosztjuk metilénklorid és nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között, a szerves fázist ezután telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ilymódon a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj alakjában. IR (metilén-klorid) : 5,78; 5,92; 6,64 pm. láb) 5-izociano-valeriánsav-etil-észter 8.5 g 5-(N-formil-amino)-valeriánsav-etilészterhez 50 ml metilén-kloridban hozzáadunk 17,15 ml trietil-amint. Az elegyhez jeges fürdőben való hűtés közben cseppenként hozzáadunk 25 ml 20%-os toluolos foszgén-oldatot és az egészet 1,5 óra hosszat 0 °C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük, a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. A keletkező cím szerinti vegyületet desztillációval tisztítjuk. Fp. (0,3 torr) 70°. IR (metilén-klorid): 4,68; 5,83; 7,3; 8,6 pm. lac) 5-(Tetrazol-l-il)-valeriánsav-etil-észter 3.6 g 5-izociano-valeriánsav-etil-észtert 72 ml 0,9 mólos benzolos HN3-oldatban 24 óra hoszszat argongáz légkörben visszafolyatás közben melegítünk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatográfiásan tisztitjuk, futtatószerként 1:1 arányú toluol/etilacetát—elegyet használunk. Ily módon a tiszta, cím szerinti vegyületet kapjuk. IR (metilénklorid) : 3,2; 5,85; 7,32 pm. lad) 5-ÍTetrazol-i-il)-valeriánsav 2,12 g 5-(tetrazol-l-il)-valeriánsav-etil-észtert feloldunk 5 ml metanolban és az oldathoz hozzáadunk 4,28 ml 3 n metanolos NaOH-oldatot. Az elegyet 2,5 óra hosszat szobahőmérsékleten melegítjük és az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig vízben felvesszük, etíl-acetáttal mossuk, a vizes fázist pH = 3-ra savanyítjuk és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A kivonatokat szárítjuk és bepároljuk, így tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk. NMR (DMSO.dg): ö 12,1 ppm (1H, széles), 9,5 ppm (1H, s), 4,55 ppm (2H, t), 2,3 ppm (2H, t), 1,7 ppm (4H, m). lae) 5-(Tetrazol-l-il)-valeriánsav-klorid 1 g 5-(tetrazol-l-il)-valeriánsavat 12 ml abszolút benzolban 0,6 ml tionilkloriddal és 2 csepp DMF-el 20 percig visszafolyatás közben melegítünk együtt. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR (metilén-klorid): 3,18; 5,62; 6,78 pm. laf) 5~(Tetrazol-1 -il)-tiovaleriánsav 5 g 5-(tetrazol-l-il)-valeriánsav-kloridot 4,5 ml abszolút metilén-kloridban oldunk és az oldatot 0°-on hozzácsepegtetjük 35,5 ml piridin és H2S metilén-kloriddal készített oldatához (30 ml piridin és 6 g H2S 100 ml metilén-kloridban). Ezt követően az elegyet 1 óra hosszat keverjük 0°-on nitrogéngáz légkörben. A reakcióelegyet kloroformban felvesszük, 2 n H2S04-oldattal a vizes fázist 2-es pH-ra megsavanyítjuk és kloroformmal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 25—25 ml 10%-os NaHC03-oldattal kétszer mossuk. Ezután a pH-t 3-ra állítjuk be 2 n H2S04-oldattal és a cim szerinti vegyületet kloroformmal való többszöri extrahálással kivonjuk. A kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük, így a címszerinti vegyületet kapjuk. IR (metilén-klorid): 3,9; 5,9; 8,6; 9,1 pm. A (3S,4R) - 3 - (tere - butil - dimetil - szili - oxi - metil) - 4 - metil - szulfonil - azetidin - 2 - on vegyületet a következő módon állítjuk elő: lba) (3S,5R,6R) -2,2- Dimetil-6- (tere-butildimetil - szilil - oxi - metil) - penam - 3 - karbonsav -metil -észter-1,1 -dioxid 23,6 g (85 mmól) (3S,5R,6R)-2,2-dimetil-6- hidroxi - metil - penam - 3 - karbonsav - metil - észter -1,1 - dioxid 50 ml dimetil-form-amiddal készítet t oldatát 25,5 g (170 mmól) terc-butil-dimetil-klórszilánnal és 11,5 g (170 mmól) imidazollal együtt keverünk szobahőmérsékleten 45 percig. Ezután az oldószert nagyvákuumban ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetátban felvesszük. Az oldatot 1 n kénsavval, majd vízzel mossuk és a vizes oldatokat etil-acetáttal kétszer extraháljuk, A. szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és rotációs bepárlóban bepároljuk. A termék kristályos anyagként válik ki. DC (szilikagél), toluol/etil-acetát (4:1): RF = 0,56. IR (CH2C12) : 3,4; 5,7; 5,65 pm. lbb j 2 - [ ( 3S,4R ) - 3-( tere - butil - dimetil - szilil - oxi-me ül) - 4- metil - szulfonil - oxo - azetidin -1 -il] -3 -metil -2-buténsav - metil - észter 202 g (0,51 mól) (3R,5R,6R)-2,2-dimetil-6- (terc - butil - dimetil - szilil - oxi - metil) - penam - 3 - karbonsav-metil-észter-1,1 -dioxid 800 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 9 ml DBU-val elegyítjük és az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután további 95 ml DBU-t aduik az elegyhez és az egészet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Ezt követően hűtés közben 42,3 ml (0,68 mól) metiljodidot adunk az elegyhez, amelyből 3 óra reakcióidő után DBU- hidrojodid kristályosodik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk és a szűrletet betöményítjük. A maradékot etil-acetátban felvesszük és az oldatot 1 n kénsav-oldattal, vízzel és nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázisokat etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett száiítjuk és az oldatot sűrű olajjá betöményítjük. DC. szilikagél, toluol/etil-acetát (4:1): Rf = 0,42 IR (CH2C12): 5,63; 5,81; 6,17 pm. Ibc) ( 3R,4R ) - 3 - Hidroxi - metil -4- metil - szulfonil - azetidin -2-on és (3S.4R) - 3- (tere -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
