192827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-penek-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
29 192827 30 butil - dimetil - szili! - oxi - me til) - 4 - metil - szulfonil - azetidin -2-on 25 g (61,7 mmól) 2-[(3S,4R)-3-(terc-butildimetil - szilil - oxi - metil( - 4 - metil - szulfonil - 2 - oxi - azetidin -1 - il] - 3 - metil - 2 - buténsav - metil - észter 400 ml metilén kloriddal készített oldatát- 10°-on ózon/oxigén-eleggyel kezeljük. A kiindulási anyag eltűnését vékonyrétegkromatográíiásan ellenőrizzük. A reakció befejeződése után 30 ml dimetil-szulfidot adunk az elegyhez és az egészet 3 óra hosszat tovább keverjük. Az oldatot betöményítjük. és a maradékot 160 ml metanol, 24 ml etil-acetát és 3 ml víz elegyében felvesszük és 40 percig 70°-on melegítjük. Az oldószert ezt követően pároljuk és a maradékhoz kétszer adunk toluolt, majd lepároljuk. A kikristályosodó olajat metilén-kloridban felveszszük és a kristályos (3S,4R)-3-hidroxi-metil-4 -metil-szulfonil-azetidin-2-ont szűréssel elkülönítjük. A szűrletet betöményítjük és a (3S,4R)-3 - (tere - butil - dimetil - szilil - oxi - metil) - 4 - metil - szulfonil-azetidin-2-ont kromatográfiás úton, szilikagélen (3:1 arányú) toluol/etil-acetát-elegygyel dolgozva tiszta formában kapjuk. (3S,4R)- 3 - hidroxi- metil -4 -metil - szulfonil - azetidin -2-on: DC: szilikagél, toluol/etil-acetát (1:1); Rf = 0,36. IR: (CH2C12): 2,96; 3,54; 5,61 pm. (3S,4R) - 3 - (tere - Butil - dimetil - szilil - oxi - metil)- 4 - metil - szulfonil - azetidin - 2 - on : DC: szilikagél, toluol/etil-acetát (1:1); Rf = 0,06. 14,6 g (81,5 mmól) (3S,4R)-3-hidroxi-metil -4 - metil - szulfonil - azetidin - 2 - on 40 ml dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 24 g (183 mmól) terc-butil-dimetilklórszilánt és 11 g (163 mmól) imidazolt 45 perc alatt szobahőmérsékleten. Ezután az oldószert nagyvákuumban leszivatjuk és a maradékot etil-acetátban felvesszük. A szerves fázist 1 n kénsav-oldattal, vízzel és nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázisokat etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és rotációs bepárlóban betöményítjük. A kristályos maradék a tiszta (3S,4R) - 3 - (tere - butil - dimetil - szilil - oxi - metil)- 4 - metil - szulfonil - azetidin - 2 - on. 2. példa 2- [( 3S,4R ) - 3 - tere - Butil - dimetil - szilil - oxi - metil-4-[ 5-( tetrazol-1 -il)-valeroil-tio]-2-oxo -azetidin -1- il]-2-hidroxi-ecetsav-(2-trimetilszilil-etil) -észter 248 mg (3S,4R)-3-(tere-butil-dimetil-szilil - oxi - metil) - 4 - [5 - (tetrazol -1 - il) - valeroil - tio] - azetidin-2-on és 273,4 mg glioxilsav-(2-trimetil -szilil-etil)-észter-etil-hemiketál 5,3 ml toluollal és 1,06 ml DMF-el készített elegyéhez hozzáadunk 2,4 g molekulaszitát (Typ 4 Â 1/16) és az elegyet 100°-os fürdőhőmérsékleten 5 óra hoszszat keverjük védőgáz alatt. Az elegyet lehűlés után Hyflo-n szűrjük és a szűrési maradékot toluollal mossuk. A szűrletet bepároljuk, 40°-on nagyvákuumban szárítjuk és így a terméket sárga színű olaj alakjában kapjuk. DC (szilikagél): toluol/etil-acetát (2:3) Rf = 0,31 és 0,2. IR (metilén-klorid) : 2,86; 5,67; 5,78; 5,96 pm. 3. példa 2 - [( 3S,4R ) - 3- tere - Butil - dimetil - szilil-oxi - metil-4-[5-(tetrazol-1 -il) -valeroil-tio]-2-oxo - azetidin -1 -il] -2- trifenil-foszforanlidén - ecetsav - (2- trimetil-szilil - etil) - észter 700 mg 2-[(3S,4R)-3-terc-butil-dimetil-szilil - oxi - metil - 4 - [5 - (tetrazol -1 - il) - valeroil - tio] - 2 - oxo - azetidin -1 - il] - 2 - hidroxi - ecetsav - (2 - trimetil - szilil - etil) - észter 4,3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben — 15°-on egymás után hozzáadunk 0,13 ml tionil-kloridot és 0,25 ml trietil-amint 10 perc alatt. A fehér színű szuszpenziót 1 óra hosszat 0°-on keverjük és Hyflo-n szűrjük. A maradékot toluollal mossuk és a szűrletet rotációs bepárlón betöményítjük. A maradékot nagyvákuumban szárítjuk, majd 3,7 ml dioxánban oldjuk, az oldathoz 0,28 g trifenil-foszfint és 0,12 ml 2,6-lutidint adunk és az egészet 18 óra hosszat 50°-on keverjük. Az elegyet Hyflo-n szűrjük és a maradékot toluollal mossuk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk és a maradékot 40 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást (4:1 arányú) toluol/etil-acetát-elegygyel végezzük, így tiszta terméket kapunk. DC (szilikagél) toluol/etil-acetát (2:3): Rf = 0,28. IR (metilén-klorid): 5,72; 5,93; 6,23; 9,1 pm. 4. példa (5R,6S) -2-[4- (Tetrazol-1 -il) -butil]-6-tercbutil-dimetil - szilil-oxi -metil)-2 -penem -3- karbonsav - (2- trimetil - szilil - etil ) - észter 0,8 g 2-[(3S,4R)-3-terc-butil-dimetil-szililoxi - metil - 4 - [5 - (tetrazol -1 - il) - valeroil - tio] - 2 - oxo - azetidin -1 - il] - 2 - trifenil - foszforanilidén - ecetsav - (2 - trimetil - szilil - etil) - észtert feloldunk 300 ml toluolban és nitrogéngáz légkörben 1,25 óra alatt visszafolyatási hőmérsékleten keverjük az oldatot. Az oldószert lepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, futtatószerként (2:1 arányú) toluol/etil-acetát-elegyet használunk, így a tiszta terméket kapjuk. DC (szilikagél) toluol/etil-acetát (2:3): Rf=0,45. IR (metilén-klorid): 5,62; 5,92; 6,34; 7,65 pm. 5. példa (5R,6S)]-2~[4- (Tetrazol-l-il) -butil]-6-hidroxi - metil -2- penem -3 - karbonsav - (2- trimetil - szilil-etil) -észter 163 mg (5R,6S)-2-[4-(tetrazol-l-il)-butil]-6 - tere - butil - dimetil - szilil - oxi - metil - 2 - penem - 3 - karbonsav - (2 - trimetil - szilil - etil) - észtert feloldunk 4,8 ml abszolút THF-ben, nítrogéngáz légkörben — 80°-ra hűtjük az oldatot és 0,17 ml ecetsavat adunk hozzá. Ezután 18,2 ml 0,1 mólos THF-es tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot csepegtetünk az elegyhez és szobahőmérsék-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
