192827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-penek-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 192827 26 sa, valamint anerób baktériumok, például Bacteroides sp., ellen körülbelül 0,1—16 pg/ml legkisebb koncentrációkban hatásosak. In vivo pedig egerek szisztémikus fertőzésénél, például Staphylococcus aureus vagy Streptococcus pyogenes kórokozóval való fertőzés esetén, szubkután vagy orális alkalmazásnál az ED50-értékek 2—100 mg/kg nagyságúnak adódott. Az alábbi hatóanyagok például az említett in vitro kísérletnél a táblázatban megadott értékeket adták: A vegyületek a következők : nátrium-(5R,6S)-2-(tetrazol-1 -il-metil)-6-hidroxi - metil - 2 - penem - 3 - karboxilát ( 1. vegyület) nátrium - (5R,6S) - 2 - [2 - (tetrazol -1 - il) - etil] - 6 - hidroxi - metil - 2 - penem - 3 - karboxilát (2. vegyület) nátrium - (5R,6S) - 2 - [4 - (tetrazol -1 - il) - butil] - 6 - hidroxi - metil - 2 - penem - 3- karboxilát (3. vegyület) nátrium-(5R,6S)-2-[2-(l,2,4-triazol-1 - íl)-etil]- 6 - hidroxi - metil - 2 - penem - 3 - karboxilát (4. vegyület) nátrium - (5R,6S) - 2 - [3 - (tetrazol -1 - il) - propil] - 6- hidroxi - metil - 2 - penem - 3 - karboxilát (5. vegyület) Az (I) általános képletű hatóanyagok orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók baktériumellenes készítmények alakjában. Ilyen megfelelő gyógyszerészeti készítmények fertőzések kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállítható farmakológiailag alkalmazható vegyületeket olyan gyógyszerkészítmények előállítására használhatjuk, amelyek a hatóanyagot hatásos mennyiségben tartalmazzák szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyszerészetileg alkalmazható olyan vivőanyagokkal keverve, amelyek orális vagy parenterális, azaz intramuszkuláris, szubkután vagy intraperitoneális beadásra megfelelnek. Orális beadásra tablettákat vagy zselatinkapszulákat használunk, amelyek a hatóanyagot hígító szerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/ vagy glicinnel, valamint csúsztató anyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval vagy ennek sójával, így magnézium- vagy kalciumsztearáttal, és/vagy polietilén-glikollal együtt tartalmazzák. A tabletták ugyancsak tartalmaznak kötőanyagot, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőket, így kukorica-, búza-, rizs- vagy nyílgyökérkeményítőt, zselatint, tragantot, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metilcellulózt és/vagy polivinil-pirrolidont, valamint kívánt esetben szétesést elősegítő szert, például keményítőket, agart, alginsavat vagy sóikat, így nátrium-alginátot, és/vagy pezsgőkeverékeket vagy adszorpciós szereket, színezékeket, ízesítő és édesítő anyagokat. Parenterális beadásra alkalmasak elsősorban az infúziós oldatok, előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, mimellett ezek a hatóanyagot égymagában vagy vivőanyaggal, például mannittal, együtt tartalmazzák liofilizált készítmények alakjában, és felhasználás előtt előállíthatok. Az ilyen készítmények sterilizálva lehetnek és/vagy segédanyagokat, például tartósító, stabilizáló, nedvesítő és/vagy emulgeáló, oldásközvetítő anyagokat, az ozmózisos nyomás szabályozására sókat és/vagy puffereket tartalmazhatnak. Ezeket a gyógyszerkészítményeket, amelyek kívánt esetben további gyógyászatilag értékes anyagokat tartalmazhatnak, önmagában ismert módon, például hagyományos keverő, oldó vagy liofilizáló eljárásokkal állíthatjuk elő. Ezek a készítmények körülbelül 0,1 100%, előnyösen körülbelül 1—50%, a liofilizátumok egészen 100%-ig terjedő, mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. A fertőzéstől és a fertőzött szervezet állapotától függően körülbelül 0,1—5 g mennyiségű hatóanyagot adunk be naponta melegvérűnek (embernek és állatnak) körülbelül 70 kgtestsúlyra számítva. A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak. A hőmérsékletértékeket Celsius-fokokban adjuk meg. A példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk : DC : vékonyrétegkromatogram, IR: infravörös spektrum, UV: ultraibolya spektrum, Op: olvadáspont, DBU: l,5-diaza-biciklo[5.4.0]undec-5-én, THF: tetrahidrofurán, DMF : dimetilformamid. KÍSÉRLETI RÉSZ 1. példa (3S,4R) - 3 - ( tere - butil - dimetil - szilil - oxi - metil) -4- [5- ( tetrazol-1 -il) -valeroil-tio]-azetidin -2-on 293 mg (3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-metil-szulfonil-azetidin-2-on 5 ml abszolút THF-el készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadjuk 204,8 mg 5-(tetrazol-l’-il)-tiovaleriánsav 1,1 ml 1 n nátrium-hidroxiddal és 5 ml vízzel készített elegyét. Az elegy pH-ját 0,1 n nátriumhidroxidoldat hozzáadásával 10-es értéken tartjuk. Az elegyet 2 óra hosszat reagálni hagyjuk szobahőmérsékleten, utána etil-acetáttal hígítjuk és a vizes fázist elkülönítjük. Az elkülönített fázist kétszer extraháljuk etil-acetáttal és az egyesített kivonatokat telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és nagyvákuumban betöményítjük. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, futtató szerként (1:2 arányú) toluol/etil-acetát—elegyet használunk. DC (szilikagél): toluol—etil-acetát (2:3) Rf = 0,17 IR (metilén-klorid) : 2,94; 5,66; 5,96 pm. Az 5-(tetrazol-T-il)-tiovaleriánsav kiindulási vegyületet a következő módon állítjuk elő : laa) 5-(N-Formil-amino)-valeriánsav-etil-észter 1,8 g 5-amino-valeriánsav-etil-észter-hidrokloridhoz 40 ml hangyasav-etil-észterben hozzáadunk 1,4 ml trietil-amint és utána az elegyet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
