192827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-penek-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 192827 4 A találmány tárgya eljárás 6-hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-penem-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható 6- hidroxi - (rövidszénláncú) - alkil - penem - származékok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben Rj jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 jelentése hidroxilcsoport vagy tri(l-4 szénatomos alkilj-szilil-oxi-csoport, R3 jelentése karboxilcsoport, (3-7 szénatomos alkanoil-oxi)-metoxi-karbonil-csoport, 1 -( 1 -4 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi-(l-4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport, (2-5 szénatomos alkelin-oxi)-karbonil-csoport vagy 2-helyzetben tri-(l-4 szénatomos-alkiljszilil-csoporttal szubsztituált etoxi-karbonil-csoport, R4 jelentése egy tercier gyűrűnitrogénatomon keresztül a —(CH2)m-csoporthoz kapcsolódó pirrolilcsoport, pirazolilcsoport, adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoporttal szubsztituált triazolilcsoport vagy tetrazolilcsoport, és m értéke 1, 2, 3 vagy 4. Az eljárás kiterjed a sóképző csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek sóinak az előállítására is. A találmány magába foglalja (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását is. A 2 950 898 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat olyan penemszármazékokat ismertet, amelyek 6-helyzetben helyettesítetlenek és 2- helyzetben biciklusos N-aza-heterociklusosalkil-csoporttal szubsztituáltak. Azt tapasztaltuk, hogy a 6-hidroxi-alkil-2-(monociklusos N-azaheterociklusos-alkil)-penem-származékok igen jó baktériumellenes hatással rendelkeznek Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumokkal szemben. A 2-helyzetben a tri(l-4 szénatomos alkilj-szililcsoporttal szubsztituált etoxi-karbonil-csoport pl. a 2-trímetil-szilil-etoxi-karbonil- vagy a 2-[di(n-butíljmetil-szililj-etoxi-karbonil-csoport. A rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport pl. a metoxi-karbonil- vagy az etoxi-karbonilcsoport. Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport pl. a metoxicsoport, továbbá az etoxi-, n-propil-oxi, izopropil-oxi-, n-butil-oxi-, izobutil-oxi- vagy tercbutil-oxi-csoport. 1-4 szénatomos alkilcsoport pl. a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szekbutil vagy a terc-butil-csoport. Megfelelő adott esetben szubsztituált R4 heteroarilcsoport pl. az 1-pirrolil-, 1-imidazolil-, 1-pirazolil-, triazolil- így az 1H-1, 2, 3-triazol-lil- vagy lH-l,2,4-triazol-l-il- vagy tetrazolil-, így az lH-tetrazol-l-il- vagy 2H-tetrazol-2-il-csoport. Tri(l-4 szénatomos alkil)-szilil-oxi-csoport pl. a trimetil-szilil-oxi- vagy a terc-butil-dimetilszilil-oxi-csoport. A (3-7 szénatomos alkanoil-oxij-metoxikarbonil-csoport például a pivaloil-oxi-metoxikarbonil-csoport. 1 -(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi-(l-4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport pl. az 1- etoxi-karbonil-oxi-etoxi-karbonil-csoport, (2-5 szénatomos alkenil-oxij-karbonil-csoport pl. az allil-oxi-karbonil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületekben lévő funkciós csoportokat, így az R2 hidroxilcsoportot és az R3 karboxilcsoportot, adott esetben védőcsoportokkal megvédjük. Ilyen védőcsoportok könnyen, azaz nem kívánt mellékreakciók lejátszódása nélkül, például szolvolízissel, redukcióval vagy fiziológiás körülmények között, lehasíthatók. ilyen fajta védőcsoportok, valamint bevitelük és lehasításuk például a következő irodalmi helyeken vannak leírva: J. F. W. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York, 1973. T. W. Geene, „Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New' York, 1981. „The Peptides”, Vol. I. Schroeder und Luebke, Academic Press, London, New York, 1965, és Houben-Weyl, „Methoden der Organischen Chemie”, Band 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974. Az (I) általános képletű vegyületekben az R, hidroxilcsoport például a triszubsztituált szililcsoporttal, így tri(l-4 szénatomos-alkiljszilil-csoporttal, például a trimetil-szilil- vagy a terc-butil-dimetil-szilil-csoporttal védett. Az Rj karboxilcsoport rendszerint észterezett formában van védve. Az észtercsoport kímélő reakciókörülmények között, például kíméletes reduktív, így hidrogenolitikus, vagy kíméletes szolvolitikus, így acidolitikus vagy különösen bázikus- vagy semleges-hidrolitikus körülmények között, könnyen lehasítható. Valamely védett karboxilcsoport továbbá fiziológiás körülmények között hasítható karboxilcsoportot is képviselhet. Ilyen észterezett karboxilcsoportok például a következők: 2-5 szénatomos alkenil-oxi-karbon: lesöpört, például allil-oxi-karbonil-csoport, vagy a 2-es helyzetben tri(l-4 szénatomos alkilj- S/ilil-csoporttal helyettesített etoxi-karbonilcsoport, például 2-trimetil-szilil-etoxi-karbonilcsoport vagy 2-[di(n-butil)-metil-szilil]-etoxikarbonil-csoport. Valamely, fiziológiás körülmények között hasítható észterezett karboxilcsoport elsősorban a (3-7 szénatomos-alkanoil-oxij-metoxi-karbonilcsoport, így a pivaloil-oxi-metoxi-karbonilcsoport, vagy az 1 -(1-4 szénatomos alkoxijkarbonil-oxi-(l-4 szénatomos alkoxij-karbonilcsoport, mint az 1-etoxi-karbonil-oxi-etoxikarbonil-, a metoxi-karbonil-oxi-metoxi-karbonil- vagy az 1-metoxi-karbonil-oxi-etoxi-karbonil-csoport. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek sói elsősorban az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg alkalmazható, r ém toxikus sói. Ilyen sók az (I) általános képle-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
