192827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-penek-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 192827 6 tű vegyületekben lévő savas karboxilcsoportok által képezett sók és elsősorban fém- vagy ammóniumsők, így alkálifém- és alkáliföldfémsók, például nátrium-, kálium-, magnézium vagy kalciumsók, valamint ammóniával vagy megfelelő szerves aminokkal, így rövidszénláncú alkilaminokkal, például tri-etil-aminnal, hidroxi(rövidszénláncú alkil)-aminokkal, például 2-hidroxi-etilaminnal, bisz(2-hidroxi-etil)-aminnal vagy trisz(2-hidroxi-etil)-aminnal, karbonsavak bázikus, alifás észtereivel, például 4-amino-benzoesav-2-dietil-amino-etilészterrel, rövidszénláncú alkilénaminokkal, például 1 -etil-piperidinnel, cikloalkil-aminokkal, például diciklohexil-aminnal, vagy benzil-aminokkal, például N,N’-dibenziletilén-diaminnal, dibenzil-aminnal vagy N-benzilß-fenetil-aminnal, alkotott ammóniumsók. Izoláláshoz és tisztításhoz gyógyszerészetileg elfogadhatatlan sókat is használhatunk. Gyógyászati alkalmazásra csak gyógyszerészetileg elfogadható, nem-toxikus sók kerülnek, ezért előnyben részesülnek. Az (I) általános képletű penem-vegyületekben az 5-ös és 6-os helyzetben lévő két aszimmetrikus szénatom R-, S- vagy racém R, S-konfigurációban lehet jelen. Előnyösen azok a vegyületek, amelyekben az 5-ös szénatom konfigurációja a természetes penicillin konfigurációjának felel meg (5R-konfiguráció). A hidrogénatomok az 5-ös és a 6-os helyzetben cisz- vagy előnyösen transz-helyzetben állhatnak egymáshoz képest. Az előnyös konfiguráció a 6-os helyzetben az S. Olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj metilcsoport, egy további kiralitás-centrummal rendelkeznek (8-as szénatom), amely az S-, a racém R,R- vagy előnyösen az R-konfigurációban létezhet. A találmány szerinti eljárás főként az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, amelyekben Rx hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 hidroxil-csoport, R3 karboxicsoport, (3-7 szénatomos alkanoil-oxi)-metoxikarbonil- vagy l-(l-4 szénatomos alkoxi)karbonil-oxi-(l-4 szénatomos alkoxij-karbonilcsoport, R4 lH-tetrazol-l-il- vagy 2H-tetrazol- 2-il-csoport vagy triazol-l-il-csoport és m értéke 1, 2, 3 vagy 4, kiterjed továbbá az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg alkalmazható sóinak az előállítására is. A találmány szerinti eljárás elsősorban az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, amelyekben R3 hidrogénatom, R2 hidroxilcsoport, R3 karboxil-csoport, R4 1H- tetrazol-l-il- vagy lH-l,2,4-triazol-l-il-csoport és m értéke 1, 2, 3, vagy 4, és kiterjed ezek gyógyszerészetileg alkalmazható sóinak az előállítására is. A találmány szerinti eljárás mindenekelőtt a példákban leírt (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg alkalmazható sóik előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletű új vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű ilid-vegyületet, amelyben R1? R2, R3, R4 és m jelentése a fenti, mimellett az R2 hidroxilcsoport és az R3 karboxilcsoport, védett alakban vannak, Z oxigénatom vagy kénatom és X° háromszorosan helyettesített foszfoniocsoportot vagy kétszeresen észterezett foszfoniocsoportot képvisel egy kationnal együtt, gyűrüzárunk, b) valamely (IV) általános képletű vegyületet, amelyben Rl5 R2, R3 és m jelentése a fenti és Q jelentése egy reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, egy R4—H általános képletű vegyület*el reagáltatunk, ahol a —(CH2)m— általános képletű csoporthoz kapcsolandó gyűm-nitrogénatom hidrogénatomot hordoz, és kívánt vagy szükséges esetben valamely kapott (I) általános képletű vegyületben az R2 helyén lévő tri(l-4 szénatomos alkil)-szilil-oxiesoportot hidroxil-csoporttá alakítjuk át és/vagy kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletű vegyületben az R3 helyén lévő (2-5 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil- vagy 2-[tril(l-4 szénatomos alkil)-szilil]-etoxi-karbonil-csoportot szabad R3 karboxilcsoporttá alakítjuk át és/ vagy kívánt esetben egy R3 szabad karboxilcsoportot (3-7 szénatomos alkanoil-oxi)-metoxikarbonil- vagy l-(l-4 szénatomos alkoxi)karbonil-oxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoporttá alakítunk át és/vagy kívánt esetben valamely kapott savat sóvá alakítunk át. g) A (II) általános képletű vegyületek ciklizálása Az X+ csoport a (II) általános képletű kiindulási anyagokban a Wittig-féle kondenzációs reakcióknál használatos foszfonio- vagy foszfonocsoportok egyike, különösen egy tri-aril-, például trifenil-, vagy tri(rövidszénláncú)-alkil-, például tri(n-butil)-foszfonio-csoport, vagy egy rövidszénláncú alkilcsoporttal, például etilcsoporttal, kétszeresen észterezett foszfonocsoport, mimellett az X+ jelzés a foszfonocsoport esetében még egy erős bázis, különösen valamely fém-, így alkálifém-, például lítium-, nátriumvagy kálium-iont is magában foglal. Előnyös X+ csoport egyrészt a trifenil-foszfonio-csoport és másrészt a dietil-foszfono-csoport egy alkálifém-, például nátriumionnal együtt. A (II) általános képletű ilid-vegyületek izomer ilénformában foszforán-vegyületeket is jelölnek. A (II) általános képletű foszfonio-vegyületekben a negatív töltést a pozitívan töltött foszfoniocsoport semlegesíti. A (II) általános képletű foszfon >vegyületekben a negatív töltést valamely erős bizis kationja semlegesíti, amely a foszfonok indulási anyag előállításmódjától függően például alkálifém-, így nátrium-, lítium- vagy káliumion lehet. A foszfono-kiindulási anyagokat ennélfogva sókként visszük be a reakcióba. A gyűrűzárás magától, azaz a kiindulási anyagok előállításánál, vagy melegítés közben, például körülbelül 30—160 °C, előnyösen körülbelül 50—100 °C, hőmérséklettartományban mehet végbe. A reakciót előnyösen valamely alkalmas, közömbös oldószerben, így alifás, cikloalifás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
