192825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gamma-butirolakton-származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 152825 6 ropil-amino-etáni és 0,27 g benziî-trimetilammónium-klondot összekeverünk, majd a hőmérsékletet 35 °C fölött tártva 35 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A keveréket 35 °C hőmérsékleten 5 órán át melegítjük. Lehűtés után vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük és nátriumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert bepárlással eltávolítjuk, a maradék desztüialásával sárga olajhoz jutunk 19,36 g); forráspontja 132—134 SC (8 Pa) b) 2-[2-(2-diizopropil-amino)-etil]-2-(2-piridil)-4- (2-tetrahídro-p!raml-oxi)-butiromtril 9,3 g a) lépés szerint előállítóit nítril, 7,5 g 1- klór-2-(2-tetrahidro-piranil-oxi »-elán és 1,75 g nátrium-hidrid keverékét 200 ml toluolban viszszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk. Lehűtés után vizet adunk hozza, es a szerves fázist dekantáljuk. A terméket nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert bepárlássa! eltávolítjuk. Olajos terméket (14 g) nyerünk, amelyet ilyen formában használunk a következő művelethez. c) SR 41340 A b) pont szerint elkészített terméket 70 ml 85%-os foszforsavban oldjuk es a keveréket 90 •100 °C hőmérsékleten egy érán át melegítjük. A keveréket jégre öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist alkálikussá tesszük kálium-karbonát oldattal. Ezt ismát extraháljuk éterrel és a szerves extraktumokat összegyűjtjük. A terméket nátriumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert bepárlással eltávolítjuk, a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. Olajat nyerünk (7,5 g); forráspontja: 149— 152 °C (13,3 Pa) Foszfát 5,5 g c) részben nyert terméket 50 ml etanolban oldunk és 2,18 g 85%os foszforsav-oldatot adunk hozza A reakcióeiegyet bepároljuk, a maradékot éterből átkristályosítjuk, szárítjuk és éterre! mossuk, 5,95 g terméket nyerünk, o.p.: 107— 109 “C, 2. példa 3-[2-(diizopropit-amino)-etil]-3-(2-piridil)-spirolciklohexán-l,5-y-butirolaktún] (At (I) általános képletben R~izopropilcsoport; n = 2; R! és R- eevütt = (CH2)5; 'V H) a) 2-( 1 -ciklohexenil-metil)-4-(diizopropil-amino)-2- (2-piridil)-butironitril Egy háromnyagkú lombikba 1,45 nátriumamidot és 20 ml dimetil-formamidot helyezünk nitrogén-atmoszférában. 12,25 g 4-(diizopropilamino)-2-(2-piridil)-butironitrí!t (lásd 1. példa a) lépés) 20 ml dimetil-forrnamidban oldva adunk hozzá cseppenként, majd az adagolás befejeztével a keveréket 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 9,6 g 1-bróm-metilciklohexént (20 ml dimetil-forrnamidban oldva) adunk hozzá, és a keveréket további két órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot vízben és éterben felvesszük. A szerves réteget elkülönítjük, és a vizes fázist éterrel újból extraháljuk. Az éteres extraktumokat összegyűjtjük, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. 18 g nyers terméket kapunk, amelyet a következő lépésben közvetlenül felhasználunk. b) SR 41412 Az a lépés szerint nyert terméket 150 ml 85%os foszforsav-oldatban oldjuk és a keveréket 130 °C hőmérsékleten 3 órán át hevítjük. A reakciókeveréket jégre öntjük, és étert adunk hozzá, majd a vizes fázist 40%-os nátrium-hidroxid oldat segítségével meglúgosítjuk, közben a hőmérsékletet 20 °C alatt tartjuk. Az éteres réteget elkülönítjük, a vizes réteget ismét extraháljuk éterrel. Az éteres extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A maradékot (8,7 g) aluminium-oxid oszlopon kromatografáljuk, pentán-etil-acetát elegygyel (97:3 térfogat/térfogat). 3,1 g kristályos terméket nyerünk, o.p. 42—44 °C. 3. példa 3-[2-(diizopropil-amino)-etil]-5-metil-3-(2-piridil)-y-butirolakton, foszfát (SR 41653) (Az (I) általános képletben R = izopropil-csoport ; n = 2 ; Rj = CÉL ; R2 = R3 = hidrogénatom) Diasztereoizomerek keveréke A műveleteket a 2. példa szerint hajtjuk végre ugyanabból a kiindulási termékből, a különbség azonban az, hogy az a) lépésben 1 -bróm-metilciklohexén helyett ekvivalens mennyiségű allilbromídot használunk. A gyűrűzárás a 2. példa b) pontja szerint történik, 150 °C hőmérsékleten hevítve 6 órán át. Az így nyert nyers terméket csökkentett nyomáson átdesztilláljuk. Forráspont: 120—124 °C (20 Pa) A foszfátot az 1. példa c) lépése szerint készítjük, o.p.: 157—159 °C 4. példa 5,5-dimetil-3-[2-(di-szek-butil-amino)-etil]-3- (2-piridil)-y-butirolakton (SR 41652) (Az (I) általános képletben R = szek-butilcsoport ; n = 2 ; R! = R2 = CH3 ; R3 = H) A kiindulási terméket az 1. példa a) lépése szerint készítjük el, az l-klór-2-(diizopropilamino)-etánt ekvivalens mennyiségű l-klór-2- (di-szek-butil-amino)-etánnal helyettesítve, forráspont 120—125 °C, (13,3 Pa) Ebből a termékből a 2. példa a) lépése szerinti műveletet végzünk, az 1 -bróm-metil-ciklohexént ekvivalens mennyiségű 3-klór-2-metil-propénnel helyettesítve. Az így nyert nyers terméket a 2. példa b) lépése szerint ciklizáljuk. Aluminium-oxid oszlopon pentán-etil-acetát keverékkel '95:5 térfogat/térfogat) végzett kromatogra*álás, után a várt terméket nyerjük, o.p. 67— 68 °C. 5 10 15 :o 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
