192825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gamma-butirolakton-származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

7

192825

8

5. példa

3-[2-(diizopropil-amino)-etil]-5,5-dimetil-3-(2- piridil)-Y-butirolakton (SR 41098)

(Az (I) általános képletben R = izopropilcso- 5 port; n = 2; R1 = R2 = CH3; R3 = H)

Az 1. példa a lépése szerinti kiindulási termékből a 4. példa szerinti műveletet hajtjuk végre 3-klór-2 metil-propénnel. Az így nyert nyers terméket hővel ciklizáljuk 50 °C hőmérsékleten 30 10 percen át, koncentrált kénsavval (d= 1,83). A 2. példa b) lépésében leírt kezelést végezzük el, majd pentán-etil-acetát eleggyel (90:10 térfogat/' térfogat) auminium-oxid oszlopon történő kromatográfia után a várt terméket kapjuk, o.p. 58 15 —59 °C.

6. —21. példák

Az 1. példa a) lépése szerint járva el, de váltó- 20 gatva az alkalmazott halogén-származékokat, különböző (2) általános képletű nitrileket nyerünk. Ezeket a megfelelő telítetlen vegyületekkel a 2., 4. vagy 5. példa szerint reagáltatva a megfelelő (4) általános képletü termékeket nyerjük, 25 amelyeket közvetlenül ciklizálhatunk (I) általános képletű vegyületekké foszforsavval a 4. példa szerint vagy kénsavval az 5. példa szerint. Az így előállított (I) általános képletű termékeket az

1. táblázatban gyűjtöttük ôssaç, a kitermelési adatokat a 2. táblázatban adjuk meg.

22. példa

3 ■P-^ó-cisz-dimetil-piperidmoj-etilj-S-^-piridlj-hexahidro-transz-benzofiira.non-áOH) (SR 42455)

(Az (I) általános képletben R3 = hidrogén-atom ;

R2 és R3 együtt = (CH2)4; = (II))

a)a-[transz-hidroxi-(2-ciklohexil)}-(2-piridil)-acetcnitril 45,45 g diizopropil-amio és 200 ml vízmentes tetrahidrofurán keverékét —20 "C hőmérsékletre hűtjük, majd nitrogén-atmoszférában és keverés közben 300 ml l jí mól/litor koncentrációjú hexános butil-litium oldatot adunk hozzá. A keveréket ez után - 70 °C hőmérsékletre hű tjük, majd 53,1 g 2-piridil-acetonitril 200 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá. A keveréket 15 percen át - 70 °C vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 48,5 g epoxi-ciklohexán 200 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá. A hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletbe emelkedni (kb. 20 °Cj, és a keveréket ezen a hőmérsékleten 15 órán át kevertetjük.

A keveréket jégfürdőben lehűtjük és 300 ml

1. táblázat

A

példa

száma

A pirídin A termék helyettekódja sites helyzete

n-<

Rí

r2

r3

Ciklizálás

Bázis vagy só. o.p. °C (oldószer)

6

SR 41696

2

2

(ír)-CH3

ch3

H

h2so4

Bázis, o.p: 58—59

7

SR 41816

2

3

—N [CH—(CH3)2]2

—CH3-ch3

H

h2so4

Dihidroklorid. 1 H20, o.p: 158—160 (izopropanol)

8

SR 41913

2

2

(III)- Clt,-ch3

H

h2so4

Dihidroklorid, o.p 201—202 (aceton)

9

SR 41914

2

2

^c2h5

—ch3

—I’Hj

H

h3po4

Dihídriklorid. 0,5 H20, o.p: '140—142 (izopropanol)

10

SR 41941

2

2

^c3h,

—ch3-C’H3

H

h2so4

Oxalát, o.p: 103—105 (aceton)

11

SR 41942

2

2-n [CH-^CHAlz-C2Hs

—C,HS

H

h3po4

Oxalát, o.p: 128—130 (éter)

12

SR 41943

2

2

(IV)

■ CH,

CH3

H

h3po4

Oxalát, o.p: 188—189 (etanol)

13

SR 41944

2

2

(V)-ch3-ch3

H

h3po4

Bázis, o.p: 55—57 (hexán)

14

SR 42167

2

2

(II)-ích3)s

H

h3po4

Hidroklorid. 0,75 H20, o.p: 135—137 (2-butanon)

5