192819. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású peném-származékok előállítására
n 192819 12 Az R1 csoportoknak másik R1 csoporttá való átalakítására a következő példákat soroljuk fel: alkil-tio-csoport alkil-szulfinil-csoporttá való átalakítása, alkil-tio-csoport vagy alkil-szulfinil-csoport alkil-szulfinil-csoporttá való átalakítása. NOi-csoport NHj-c so porttá való átalakítása, ez azután alkilezhetó vagy acilezhetó, -CN-csoport -CHa-NHi-csoporttá való átalakítása, ez azután alkilezhetó vagy acilezhetó, Ni-csoport NHa-caoporttá való átalakítása, ez azután alkilezhetó vagy acilezhetó, HO-csoport alkilezhetó vagy acilezhetó, R3CO-0-csoport HO-csoporttá való átalakítása, ez azután alkilezhetó vagy acilezhetó, halogénatom -SO-, -SOjH-, -SOsH-, -CH vagy COzH-, Ns- vagy -SR-csoportá való átalakítása, amelyek a leírtak szerint tovább alakíthatók. A leírt reakciók végrehajtása ismert, így például az alkil-tio-csoportot oxidálhatjuk előnyösen per-karbonsavval, különösen m-klór-perbenzoesavval a megfelelő alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-csoporttá. A nitrocsoportot nemesfém katalizátor jelenlétében hidrogénezhetjük aminocsoporttá, például platina vagy 10%-os, aktív szénre felvitt palládium alkalmazásával (Freifelder, Catalytic Hydrogenation in Organic Syntheses, Willey Interscience, 1978 26. o. és P. N. Rylander, Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals, Academic Press, 1967, 11. kötet). Az aminocsoport a szokásos alkilezŐBzerekkel, például rövid szénláncú alkil-halogeniddel, így metil-jodiddal alkilezhetó vagy például savkloriddal vagy savanhidriddel, így acetil-kloriddal vagy ecetsavanhidriddel acilezhetó. Az aminocsoportot redukcióval, például fém-hidriddel végzett redukcióval alakíthatjuk aminocsoporttá. Az azidocsoportot redukcióval, például hidrogén-8zulfiddal vagy katalitikus redukcióval alakíthatjuk aminocsoporttá. A hidroxílcsoportot a már leírtak szerint alkilezhetjük vagy acilezhetjük. A halogénatomot, különösen a jódatomot szerves fémvegyülettel, például szerves lítium-vegyülettel, különösen terc-butil-lítiummal kezelhetjük és a kapott komplexet ezután kénnel, kén-dioxiddal, diciánnal vagy szén-dioxiddal alakíthatjuk az -SH-, -SOjH-, CN- vagy COzH-csoportokks. Ezek az átalakítások különösen olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmasak, amelyekben az Rl csoport 1, 2 vagy 3 szubsztituenst tartalmaz, amelyek közül egy vagy több az ismertetett reakció valamelyik lépésében potenciálisan instabil vagy nem-összeférhető. Az átalakítási reakciót ennek megfelelően az után a reakciólépés után hajtjuk végre, amelyben a szubsztituens potenciálisan instabil vagy nein-összeférhetó. Bár a leírt átalakítások különösen olyan (I) általános képletű vegyületek átalakítására alkalmasak, amelyekben az R1 szubsztituenB potenciálisan instabil vagy nem-összeférhető, a reakciókat nem korlátozzuk erre a csoportokra és a találmány szerinti eljárás egy további módosított változata szerint az R1 csoport olyan szubsztituens átalakításával is előállítható, amely nem esik az R1 szubsztituens meghatározásának körébe. Ilyen csoport például a helyettesítetlen vagy helyettesített, előnyösen p-nitro-helyettesitett benziloxi-karbonil-amino-csoporl, amely nemesfém katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel a szabad amincsoporttá alakítható (M. Freifelder, loc. sit., 111. o. P. N. Rylander, loc. city 415. o. és C. Berse et al, J. Org. Chem. 22, 805, 1957). A reakciósorozat bármely lépésében a kapott vegyület izolálható a reakcióelegyből és kívánt esetben megfelelő módszerrel, például kromatográfiásan vagy kristályosítással tisztítható. Mint említettük a reakció során különböző izomerek keveréke formájában jelenlévő intermedierek állíthatók elő. Az izomerkeverékeket a reakció bármely lépésében elválaszthatjuk vagy rezolválhatjuk. Ugyancsak felhasználhatjuk az izomerek keverékét a Boron kővetkező reakcióban (Ha az R7 védőcsoportot a halogénezési reakció előtt távolítjuk el, a kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R, R1, R8 és R9 jelentése a már megadott - előnyösen a 4R- és 4S-izomerekké választjuk szét. Ezt a reakciót a későbbiekben ismertetjük.) Minden találmány szerinti vegyület, mint már említettük előfordulhat bármely izomer alakjában, a tiszta izomer vagy két vagy több izomer keveréke formájában. Az (I) általános képletű vegyületek az 5-, 6- és 8-helyzetü szénatomtól függetlenül R- vagy S-izomériá júak lehetnek. További izomereket akkor kapunk, ha valamelyik szubsztituens királis szénatomot tartalmaz. Két vagy több izomer keverékét kívánt esetben rezolválhatjuk vagy az (I) általános képletű vegyüietekel - a képletben R, R1 és R2 jelentése a már megadott - felhasználhatjuk izomer keverékei formájában is. Az (I) általános képletű vegyületek az 5-helyzetben előnyösen R-konfigurációjtiak, ami megfelel a természetben előforduló penicillinek és cefalosporinok szerkezetének, a 6 helyzetben S- és a 8-helyzetben pedig R-kcnfigurációjúak. Az (1) általános képleté vegyületek - a képletben R, H1 és R! jelentése a már megadott - és sóik 3-lakiamé/, gátló hatásúak és állalában stabilak a Gram-pozitiva organizmusok által termelt £> -lak tamázokkal szemben. Ilyen organizmus például Staphylococcus aurons. A vegyületek ugyancsak stabilak a G-am-negaliv organizmusok, például az Enterobactercloacae által termelt $ -laktamázokkal B/.emben is. Ezen kívül antibakteriális hatás lak is, orálisan jól abszorbeálhatok. Alkalmazhatók embereknél vagy állatoknál a Gram-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
