192804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optokailag aktív imidazolil-propanol-származékok előállítására
17 192804 18 2. kísérlet Az (I) vegyület in vivo kísérletben (1) Hatása a Candida által fertőzött egér veséjében lévő életképes sejtek számára Candida albicans KB-8 törzset tenyésztettünk Sarbouraud-fóle agar-lapon, amely 5% koncentrációban vért tartalmazott, 30 «C-on 4 napig, ezt fiziológiás sóoldatban szuszpendáltuk és körülbelül 10 000 000 sejt/ml töménységre hígítottuk. DDY törzsbeli hím egereket farokvénán át beoltottunk 0,2 ml ilyen szuszpenzióval. Az állatoknak orálisan adtuk be a vizsgálandó vegyületet 0,5 súlyszázalékos metilcellulózos szuszpenzió alakjában. A beadott mennyiség összesen 20 mg/kg testtömeg volt, és a beadást a fertőzés után 5 órával végeztük. 24 órával a fertőzés után az állatokat 5 felboncoltuk, a veséjüket kivettük. A veséket homogenizáltuk 4-szereH sterilizált fiziológiás sóoldattal, a szuszpenzió egy részéi eloszlattuk Sabuoraud-féle agur lapon és 37 “C-on 48 óra hosszat tenyésztettük, majd megszámláltuk a kolóniákat. Kiszámítottuk a vese egy grammjára eső sejtek számát, és meghatároztuk a különbséget a gyógyszerezett csoport és a nem-gyógyszerezett csoport kapott számai között, amelyet logaritmikus értékben fe- 15 jeztünk ki. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja. 2. táblázat In vivo gombaellenea hatás (A sejtek számának csökkenése Candida által fertőzött egér veséjében) I midazolil-propanol vegyület Adag (per os mg/kg) Gyógyszerezett csoport, sejtek száma a vesében (sejt/g) Nem-gyógyszerezett csoport sejtek száma a vesében (sejt/g) Gyógy szerezett/ /nemgyógyszere zett (logaritmusos érték) (I) (n = 3) vegyület (R)-izomer 20 l,41xl03 i,45xl05-2,01 A) vegyület (racemát) 20 l,86xl03 1,45xl05-1,89 B) vegyület (S)-izomer 20 1,92xl04 l ,45xlGs-0,90 (2) Hatás a halálozás csökkenésére Candida által fertőzött egérnél Módszer A túlélő egerek számát meghatároztuk tíz nappal a fertőzés és a 2. kísérlet (1) pontja szerinti gyógyBzerezés után. A túlélő 45 egereknek az összes egérhez viszonyított arányát (X) minden egyes csoportra a csatolt rajz 1. ábrája mutatja. A fenti eredményekből látható, hogy az (I) általános képletű optikailag aktív imidazo- 50 lil-propanol vegyület, amelyet a találmány szerinti eljárással állítottunk elő, kitűnő gombaelleneB hatást mutat. Az (I) általános képletű optikailag aktív imidazolil-propanol vegyületek, előnyösen kis 55 toxicitásúak és LDso értékük több, mint 500 mg/kg orálisan meghatározva egérnél. Így tehát ezek a vegyületek kiváló gombaellenes hatással rendelkeznek és gombaellenes gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként 60 használhatók. Az (I) általános képletű optikailag aktív imidazolil-propanol vegyületeket parenterálisan, orálisan vagy lokálisan adhatjuk be melegvérű állatoknak és az embereknek hagyó- 65 mányos gyógyszerkészítmények alakjában, így például beadhatók hagyományos szilárd gyógyszerkészítményekként, így tabletták, kapszulák, porok vagy granulátumok formájában, de beadhatók hagyományos folyékony gyógyszerkészítményekként is, így szuszpenzió, emulzió vagy oldat alakjában. A napi adag a beadás módjától függően változik és szokásosan 10 ing és 5 g között mozog embernél. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű, optikailag aktív imidazolil-propanol-származékok és savaddiciós sóik előállítására, a képletben n értéke 3 vagy 4 azzal jellemezve, hogy ai) a (VI) képletű epoxidol egy (VII) általános képletű tiolvegyülettel, amely fémsó formában van jelen és n jelentése a fenti, reagáltatjuk, vagy aa) egy (II) képletű racém dióit valamely A-Cl általános képletű, optikailag aktív karbonBavkloriddal, amelyben A egy optikailag aktív savgyök, reagáltatunk, és az így keletkezett (IVa) és (IVb) általános képletű diasztereomer izomerek elegyéből az (R)-izo-10
