192803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraciklin-glükozidok előállítására
7 192803 8 ezüst-trifluormetán-szulfonát 30 ml vízmentes dietiléterrel elkészített oldatával kezeljük. 5 perc után a reakcióelegyet 0,65 ml vízmentes kollidinnel semlegesítjük. 30 perces, szobahőmérsékleten való állás után a szerves oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd vízzel, vizes 0,1 n sósav-oldattal és végül ismét vízzel végzett mosáBt alkalmazunk. A szerves fázist elkülönítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot kovasav oszlopkromatográfiával tisztítjuk eluélószerként etil-acetát:ciklohexán (1:1 térf.) oldószerelegy alkalmazásával, 0,9 g (Via) terméket - o.p. 83-84 °C - és 0,9 g (Va) terméket kapunk, amelynek jellemzői a következők: o.p. 117— -118 «C, PMR (CDCb): pl. 1,23 delta (d, CHa-C-5’), 1,95 delta (s, CHaCOOC-), 2,07 delta (s, CHaCOOC-), 2,43 delta (s, CHaCO-), 5,20 delta (CH-7) és 5,53 delta (CH-1’). 0,7 g (Va) képletű terméket 45 ml acetonban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 50 ml 0,2 n vizes nátrium-hidroxid oldattal kezeljük. 1 órai állás után az oldat pH-ját 7-re állítjuk be és kloroformmal extraháljuk. A szerves oldószer vákuumban való eltoválításával kvantitatív kitermeléssel kapjuk a tiszta (la) képletű vegyületet: o.p. 161-162 #C, FD-MS: m/z 528 (M*). Hasonló módon a (Via) képletű veyületből a fent említett körülmények között végzett lúgos kezeléssel a tiszta (Ha) vegyületet kapjuk: o.p. 181-182 «C, FD-MS: m/z (M*). PMR (CDCb): pl. 1,40 delta (d, CHa-C-5'), 2,42 delta (s, CHaCO), 5,33 delta (CH-7), 5,58 delta (CH-1’) és 5,5-6,0 delta (m, CH-2’, CH-3’). 4. példa A 4-demetoxi-7-0-(2,6-didezoxi-alfa-L- arabino-hexopiranozil)~daunomicinon (Ib) és a 4-demetoxi-7-0-(2,3,6-tridezoxi-alfa-L-eritro-hex-2-eno-piranozil)-daunomicinon (Ilb) előállítása 0,74 g 4-demetoxi-daunomicinont (Illb) 70 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,65 g (IV) képletű halogénezett cukrot, 10 ml metilén-kloridban oldva, 5 g molekulaszita (4A, Merck) jelenlétében. A keveréket 0,64 g ezüst-triflormetán-szulfonát 15 ml dietil-éterrel elkészített oldatával kezeljük. 5 perc elteltével a reakcióelegyet 0,4 ml vízmentes kollidinnel semlegesítjük. 1 órai, szobahőmérsékleten való állás után a szerves oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, 0,1 n vizes sósav-oldattal és végül vízzel mossuk. A BzerveB fázist elkülönítjük és vákuumban Bzárazra pároljuk. A kapott maradékot kovasav oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként kloroform:aceton (96 : 4 térf.) oldószerelegyet használva. 0,48 g (Vb) képletű terméket - o.p. 65-66 #C, FD-MS: m/z 582 (M*) - és 0,45 g (VIb) képletű terméket kapunk. Az (Vb) képletű terméket 20 m acetonban oldjuk és szobahőmérsékleten 20 ml 0,2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. 1 órai állás után az oldat pH-ját 7-re állítjuk be és kloroformmal exlraháljuk. A Bzerves oldószer vákuumban való ledesztillálásával kvantitatív kitermeléssel kapjuk a tiszta (Ib) képletű vegyületet: o.p. 165- -166 °C, FD-MS: m/z 498 (M*). Hasonlóképpen a (VIb) képletű vegyületból a fent említett körülmények között végzett bázisos kezeléssel a tiszta (Ilb) képletű vegyületet kapjuk. PMR (CDCb): pl. 1,39 delta (CHa-C-5’), 2,42 delta (s, CHa-C=), 3,50-4,00 delta (m, C-H-4' és C-H-5'), 4,08 delta (s, CHaO-), 5,33 delta (bs, C-H-7), 5,58 delta (bs, C-H-l’), 5,65 delta (d, C-H-3’), 5,93 delta (d, C-H-2’). 5. példa A 7-0-(2,6-didezoxi-alfa-L-arabino-hixopiranozil)-adriamicinon (Ic) ób a 7-0- -(2,3,6-tridezoxi-alfa-L-eritro-hex-2-eno-piranozil)-adriamicinon (IIc) előállítása 1,25 g (lile) képletű vegyületet - amelyet az 1. példában leírt módon állítottunk elő - 100 ml -vizmentes metilén-dikloridban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 2,4 g higany-oxidot, 0,75 g higany-bromidot, 8 g molekulaszitát (4A, Merck) és 0,85 g (IV) képletű klórozott cukrot. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk; az így kapott maradékot kovasav oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként toluol:aceton (9 : 1 térf.) oldószerelegy alkalmazásával. 1,2 g (Ve) képletű terméket kapunk, o.p. 55-56 °C, FD-MS: m/z 866 (M1), és 0,15 g (VIc) képletű terméket, o.p. 88- -89 °C. Az (Ve) képletű vegyületból 0,87 g-ot 10 ml vizmentes metilén-kloridban oldunk és az oldatot 200 ml 0,01 n nátrium-metilát-oldattal kezeljük, amelyet vízmentes metanollal készítettünk el. 3 órai állás után, szobahőmérsékleten az acetil védőcsoportok leválnak. A reakcióele gyet ecetsawal megsavanyítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat 200 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 0,7 g tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal kezeljük. 1,5 óra alatt befejeződik a terc-butil-difenil-szilil-csoport hidrolízise. Az oldószer vákuumban való ledesztillálásával kapott maradékot szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluáló rendszerként toluol:aceton (1:1 térf.) oldószerelegy alkalmazásával így 0,35 g tiszta (Ic) képletű terméket kapunk, o.p. 189-190 °C, PMR (CDCb): pl. 1,34 delta (d, CHa-C-5'), 4,08 delta (s, CHa-O-), 4,77 delta (s, -CHaOH), 5,30 delta (d, CH-7), 5,50 delta (d, CH-1’). Hasonló módon a (VIc) képletű vegyületből a védőcsoportok hidrolízisével (IIc) kép-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
