192785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás sziszomicin hatóanyagot komplex formájában tartalmazó injekciós készítmények előállítására
10 192785 11 100%-os hatóanyag tartalomra számított sziszomicin-bázist oldunk fel. Az oldatot 10,0 dm1 térfogatra kiegészítjük injekciós minőségű desztillált vízzel, miközben az oldat pH-ját diotanol-amin vagy kénsav alkalmazásával 5 6-6,7 érték kózé állítjuk be. Az oldatot az előző példákban leírt, önmagában ismert módon ampullázzuk, 1 cin3 beállításául. 7. példa Sziszomicin-injekció. előállítása komplexből 549 g gyógyszerkönyvi minőségű tömény 15 kénaavat 1600 g injekciós minőségű desztillált vízből készült jégdarára csurgatunk és 0 °C alá bűtjük. Ezután 3Ï1 g 100%-osnak megfelelő mennyiségű dietil-ainint 900 g injekciós minőségű vízből készült jégdarával 20 elegyítjük, és a kb. -10 °C hőmérsékletre hűtött oldatot lassú ütemben a hideg kénsav oldathoz csurgatjuk oly módon, hogy a képződő dietil-ammónium-hidrogén-szulfát oldat legfeljebb 20 °C hőmérsékletű legyen. Ebben 25 az oldatban 50 g 100%-osnak megfelelő menynyiségű sziszomicin-bázist oldunk, az oldatot -34 ®C alá hűtve kifagyasztjuk és vákuumban liofilizáljuk. Az így előállított 1010 g (sziszomicinh (dietil-amin)» (kénsav)s 30 komplexet 9 din3 olyan injekciós minőségű desztillált vízben oldunk, amelyben előzőleg 50 g nátrium-piroszulfitot, 8 g metil-parabent és 2 g propil-parabent oldottunk, miközben az oldatot argon gázzal légmentes!- ^5 tettük. Ezután az oldat pH-ját 5,5-6,5 közötti értékre állítjuk, szükség szerint dietil-aminnal vagy kénsavval, majd 10,0 dm3 térfogatra egészítjük ki injekciós minőségű desztillált vízzel. Az így elkészített oldatot az aszeptikus gyógyszer-készítés szabályai szerint, önmagában ismert módon sterilre szűrjük és argon gáz atmoszférában 0,5; 1; 1,5 vagy 2 cm3 beállítással ampullázzuk, asze- ^ rint, hogy 25, 50, 75 vagy 100 mg/ampulla sziszomicin-bázisnak megfelelő dózisú injekciót kívánunk-e készíteni. 8. p.élda 50 mg/cm3 sziszomicin tartalmú injekciós oldat előállítása 126 g trietil-amint és 11,1 g nálrium-hidroxidot 177,3 g kénsuval tartalmazó 1 din3 vízben oldunk, mujd qz így kapott trietil-airiiiióniuin-hidrogén-szulfátol és nátrium-hidrogénszulfátot tartalmazó oldalban 250 g sziszomicin bázissal vegyes komplexet képezünk. 25 g nátrium-piroszulfil, 3,5 g metil-paraben és 1,5 g propil-paraben hozzáadása után az oldat pH-ját szükség esetén nátrium-hidroxiddal vagy kénsavval 6,0-7,0 értékre állítjuk be, majd széndioxiddal telített, injekciós minőségű desztillált vízzel 5000,0 cm3 törzsoldalot készítünk belőle. Ezután az oldatot az aszeptikus gyógyszerkészítés ismert szabályai szerint sterilre szűrjük és a kivént dózisnak megfelelő beállítással ampullázzuk. 9. példa 50 mg/cm3 sziszomicin tartalmú injekciós oldat előállítása 148,3 g 100%-os halóanyagtartalniú, gyógyszerkönyvi minőségű foszforsavai 11,1 g nátrium-hidroxidol és 126 g trietil-amint 1000 cm3 vízben oldunk, majd 250 g sziszomicin-bázist adunk hozzá. Az így készült vegyes komplex oldatot a továbbiakban a 8. példában leírtak szerint dolgozzuk fel injekciós készítménnyé. 10. példa A sziszomicin-komplex tartalmú injekciós oldatok biológiai hatékonyságának és stabilitásának vizsgálata „A” minta; az 1. példa szerint előállított injekciós készítmény, azzal a különbséggel, hogy az oldal végtérfogatát 100 cm3-re állítjuk be. „B” minta; a 6. példa szerint előállított injekciós készítmény, azzal a különbséggel, hogy az oldat végtérfogatát 100 cm3-re állítjuk be. Mindkét mintát ampullázzuk. Ezután az ampullák egyik részét hőkezelésnek vetjük alá; 100 °C hőmérsékletű vízfürdőben 5 órán át .hőkezeljük, a másik részét nem hőkezeljük, ezek a kontroll minták. Mind a hőkezelt, mind a kontroll mintáknak meghatározzuk a mikrobiológiai hatóértékét. A vizsgálat eredményeit az alábbi táblázat tartalmazza: A minta jele „A" minta ,.R" minta PH E/cm3 % PH E/cm3 % Kontroll 6.5 44355 94.4-105.9 6.5 44432 94.9-105.4 Hókezelt 6.5 43506 94.8-105.5 6.4 42754 94.8-105.4 E = mikrobiológiai egység % = az injekció 5%-os hatóanyagturtalinára mint 100%-ru vonatkozik. 7
