192785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás sziszomicin hatóanyagot komplex formájában tartalmazó injekciós készítmények előállítására
2 192785 3 A találmány tárgyát sziszomicin hatóanyagot komplex formájában tartalmazó injekciós készítmények előállítására szolgáló eljárás képezi. A sziszomicin, mint ismeretes, bakteriális fertőzések leküzdésére alkalmazott antibiotikum. Kémiai szerkezetét tekintve aminoglükozid típusú ötértékű szerves bázis, kémiai neve: 0-f2,6-diamino-2,3,4,6-letradezoxi-«:-D-glicerohex-4-én-piranozil-(l->411-0-f3-dezoxi-4- -C-metil-3-metil-amino-/>-L-arabinopiranozil—( 1—>6) 1-2-dezoxi-D-sztreptamin. Előállítása fermentációval történik, például a 160 408 lajtaromszámú magyar szabadalmi leírás szerint. Kénsavval előállított savaddíciós sójának előállítását például a 160 598 lajtsromszámú magyar szabadalmi leírás tartalmazza. A sziszomicin-szulfát vizes oldatát injekció formájában alkalmazzák. Minthogy a sziszomicin gyenge szerves bázis, kénsavval alkotott addíciós sójának vizes oldata savanyú kémhatású. A savas oldatból készített injekció beadáskor helyileg fájdalmat okoz és kedvezőtlen esetben további nemkívánatos lokális reakciót, esetleg duzzanatot, beszűrődést hozhat létre a szervezetben. Másik hátránya a savas oldatból készült injekciónak, hogy stabilitása nem elégíti ki a biztonságos terápia igényeit, azonkívül tárolás közben elszíneződhet. Munkánk során célul tűztük ki olyan sziszomicin hatóanyagú injekciós készítmény kifejlesztését, mely mentes az eddig ismert sziszomicin-injekciók hátrányos tulajdonságaitól. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az eddig ismerteknél előnyösebb tulajdonságú sziszomicin injekcióhoz jutunk, ha a sziszomicin bázisból nem savaddíciós sót, hanem sószerű komplex vegyületet készítünk, mely nem kristályos, hanem rőntgenamorf szerkezetű. Ennek oldata közel semleges pH-jú (6,2-6,7), ezért intramuszkuláris applikációja semmiféle lokális reakcióval nem jár. Másrészt az oldat pH-érzékenysége kedvezőbb, mint a „savaddícióval" készült, savanyú kémhatású injekciónak, a közel semleges tartományban az injekciós készítmény stabilis, hatóértékét nem veszíti el, eltartás közben nem szineződik. Találmányunk szerint a sziszomicin hatóanyagot komplex formájában tartalmazó injekciós készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a semleges pH-jú sziszomicin-komplex előállítása céljából sziszomicin-bázist és 1 mól sziszomicinre számolva 0,2-2,5 mól 1 -4 szénatomos alkil - vagy alkoxi - csoporttal helyettesített - szerves amint, - kívánt esetben 0,5 mól szervetlen bázist -, és 2-5 mól kénvagy foszfortartalmú többértékű szervetlen savat desztillált vízben, inert gázatmoszférában, antioxidáns és mikrobiológiai stabilizátor jelenlétében reagáltatunk, 5-8 pH értéken, majd a kapott oldatot az aszeptikus gyógyszerkészités szabályai szerint sterilre szűrjük és ampullázzuk. A találmányunk szerinti eljárással előállított előnyös tulajdonságú sziszomicin-komplex vegyületekből közel semleges kémhatásé ainpullázott injekciós oldat készíthető, mely megfelelő biológiai aktivitású és kellő stabilitású sziszomicin hatóanyagot tartalmaz. Az eljárás kidolgozásakor végzett kísérleteink során először is a sziszomicin-bázis kémiai egyensúlyi tulajdonságait vizsgáltuk. Vizes oldatban a koncentráció függvényében mértük a pH értékét, majd a görbe alapján kiszámítottuk a brutto bázisexponensl, mely 5,3+0,2 értéknek adódott az 1—5.10-3 mól/dm3 koncentráció tartományban. Ezután a sziszomicin-bázis vizes oldatát sav mérőoldattal titráltuk, és a titrálási görbéből kiszámítottuk a bruttó protonálódási exponenst, melyet az 1-5.10'3 mól/dm3 koncentráció tartományban 7,85t0,15 értéknek találunk. Ezzel szemben a sziszomicin-bázis erős ásványi savakkal képezett addíciós sóinak vizes oldatában, a koncentráció függvényében mérhető pH adatok alapján számított bruttó protonálódási állandó viszont 8,06+0,18 értéknek adódott 2.10-1 és 2.10*3 mól/dm3 koncentráció tartományban. Ezekből az adatokból látható, hogy a sziszomicin savaddíciós származékában a sziszomicin-bázis látszólagos báziserössége csökken, és ezért a savas hidrolízis révén a vizes oldat kémhatása kedvezőtlenül savanyúvá válik. Ezt a savanyodást kívánjuk elkerülni a találmányunk szerinti eljárás szerint oly módon, hogy a sziszomicin-bázisból új vegyületet - komplexet - képezünk. E célból sziszomicin-bázist valamely gyenge 1-4 szénatomos alkil vagy alkoxi-csoporttal helyettesített szerves amin - előnyösen dietanolamin, trietanolamin, dietilamin - és kívánt esetben szervetlen bázis - előnyösen nátriumhidroxid kén- vagy foszfortartalmú többértékű szervetlen savval - előnyösen kénsav, foszforsav - in situ alkotott szabályos vagy savanyú sójának vizes oldatával reagáltatjuk. Az alkalmazott inert gázatmoszféra előnyösen nitrogén-, argon- vagy széndioxidatmoszféra lehet. Antioxidáns és mikrobiológiai stabilizátorként nálrium-piroszulfitot, p-hidroxibenzoesav-metil-észtert (továbbiakban metil-paraben) és/vagy p-hidroxi-benzoesav-propil-észtert) továbbiukban-propil-pnraberi) alkalmazunk. Az oldat pH-ját 5-8 értékre állítjuk be, szükség szerint a komplex képző szerves amin vagy a szervetlen sav oldalával. A találmányunk szerinti eljárással előállított sziszomicin-komplex vizsgálatai közül elsőnek röntgend iff rakciós vizsgálatot végeztünk. Az eljárásunk egyik előnyös fogunulositási módja szerint 1 g-molekulasúlynyi sziszomicin-bázist 4 g-molekulasúlynyi dietnnolummónium-hidrugén-szulfát vizes oldatával reagál lat tünk, majd az oldat kémhatását kén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
