192784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás daunorubicin- és doxorubicin-származékok, továbbá ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
8 192784 9 gekkel meg nem betegített állatokat is kezeltünk a vegyület toxicitásának megállapítása céljából; ezeket az állatokat 90 napig tartó megfigyelésnek vetettük alá. A három kísérlet eredményeit a 10. Táblázatban összegezzük. Az (le) vegyület a korai stádiumában levő colon 26 adenokarcinóma ellen a 0,9 mg/kg/nap maximális tolerált dózisban hatásosabb, mint a 7,5 mg/kg/nap maximális tolerált dózisban beadott DX. Az előrehaladott stádiumban levő colon 26 ellen az (le) vegyület a vizsgált legmagasabb dózisban - 0,7 mg/kg/nap - egyrészt nem toxikus, másrészt a daganat növekedését nagyobb mértékben gátolja, mint a DX a maximális tolerált dózisban, aminek értéke ez esetben 6 mg/kg/nap. Az előrehaladott stádiumban levő colon 38 adenokarcinóma ellen az le vegyület a vizsgált maximális dózisban 0,9 mg/kg/nap - ugyanolyan aktivitást mutat, mint a DX 9 mg/kg/nap adagolás mellett, 5 de a túlélési időt az (le) vegyület nagyobb mértékben növeli. Összefoglalva: az itt közölt adatok mind alátámasztják, hogy az la, valamint az (le) vegyület igen érdekes tulajdonságokkal ren- 10 delkező új antraciklinszármazék, amennyiben mind a kettő igen hatásos és aktív orális adagolás esetén is; az (la) vegyület antraciklinszármazékokra rezisztens daganatok ellen is hatásos, az (le) vegyület pedig szolid 15 tumorok elleni hatás tekintetében felülmúlja a DX-et és nem kardiotoxikus. 1. Táblázat Hela-sejtekkel in vitro végzett gátlási teszt (24 órás kezelés) Vegyület Dózis (ng/ml) %a IDso (ng/ml) DNR 12.5 42 6.2 66-12 3.1 121 (la) 25 0 6.2 0-2.5 1.5 73 DX 12.5 20 6.2 79-9 3.1 177 (le) 10 0 2.5 9.9-1 0.62 82 0.15 84 * A telepek száma %-ban kifejezve a kezeletlen kontrolihoz képest. 2. Táblázat P 388 Leukémia elleni aktivitás Kezelés 1 nappal a daganat i.p. átoltása után Vegyület Dózis (mg/kg) T/Ca % LTSb Toxikus elhullás0 DNRd 2.9 154 0/10 0/10 , 4.4 !40;154 0/20 4/20 6.6 7 09; 163 0/20 13/20 (la) 0.5 127 0/10 0/10 0.64 127 0/10 0/10 0.8 17 2 ; 12 7 0/20 •í/20 1.0 145 0/10 0/10 j 6 1.3 95 0/10 10/10
