192780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-ciano-2-azetidin-származékok előállítására
192780 20 19 . 9,03 (br. s, NH), 9,70 (d, J = 4 Hz, NH), 9,80 - (d, J r 8 Hz, NH) 5. példa 15 ml tetrahidrofuránban 0,960 g (3S, 4S)-3-amino-4-ciano-2-azetidinon-p-toluolszulfonátot szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz jéghűtés közben 1,400 g trieül-amint adtunk, majd a kapott reakcióelegyhez 10 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 2-{2-klór-aoetamido-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetil-klorid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten (mintegy 25 °C) keverjük. Az így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk (az alkalmazott oldószerelegy etil-acetát/kloroform/metanol 3:3:1 arányú elegye). így 0,910 g (3S, 4S)-3-[2-(2- -klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-metoxi-iminol-acetamido-4-ciano-2-azetidinont kaptunk. IR oJÜ^cm-1: 1790, 1675, 1540, 1050 NMR (DMSO + DjO, pmm): 3,93 (s, OCHa), 4,33 (s,-CHz-), 4,83 (d, J = 4 Hz, C.-H), 5,40 (d, J = 4 Hz, Ca-Hj, 7,46 (s, S H) V I! 6. példa 10 ml száraz tetrahidrofuránban 0,540 g(3S, 4R)-3-amino-4-ciano-2~azetidinon-p-toluolszulfonátot szuszpendálunk. A kapott szuszpenzióhoz jéghűtés közben hozzáadunk 0,787 g trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyhez 5 ml szárat tetrahidrofuránt adagolunk, amelyben 0,600 g 2-(2- -klór-acetafnido-tiazol-4-íl)-2-metoxi-imino-acetil-klorid-hidrokloridot oldottunk fel. Az így kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten (mintegy 25 °C). A reakcióelegyet ezután szilikagél oszlopon kromatografáljuk (a kromatogramm kifejlesztéséhez alkalmazott oldószerelegy etil-acetát/kloroform/metanol 3:3:1 arányú elegye). így 0,525 g (3S, 4R)-3-r2-(2-klór-ac.etamido-tiazol-4-il)-2-metoxi-iminol-acetamido-2-azetidinont kapunk. IR úE« cm'1: 1780, 1670, 1540, 1040 NMR (DMSO-do, pmm): 3,92 (s, OCH3), 4,36 <s, -CHí-), 4,53 (d, J = 2 Hz, C«-R), 5,23 (dd, J = 2 Hz, 5 Hz, Ca-H), 7,50 (s, S H), Y 9,10 (s, NH), 9,56 (d, J = 5 Hz, NH) 10 ml metilén-kloridban jéghűtés közben feloldunk 5 g (3S, 4RS)-3-amino-4-ciano- 2-a7,etidinont-p-toluolszufonátot és 4,2 g piridint. A kapott oldathoz hozzáadunk 3 g fenil-acotil-kloridot. A reakcióelegyet 10 percig keverjük szobahőmérsékleten (mintegy 25 °C). A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (etil-acetát/n-hexán 2:1 elegye), fgy 1,16 g (3S, 4S)-4-ciano-3-fenil-acetamido-2-azetidinonl /(A) vegyület/, majd 0,84 g megfelelő (3S, 4R)-származékot /(B) vegyület/ kapunk. Az (A) vegyület jellemzői: IR cin'1: 2250, 1770, 1665, 1530, 1350 NMR (DMSO-de, pmm): 3,60 (s, -CH2-), 4,20 (d, J = 4 Hz, Ci-H), 4,86 (dd, J = 4 Hz, 8 Hz, Ca-H), 6,56 (d, J = 8 Hz, NH), 7,26 (s, aromH) A (B) vegyület jellemzői: IR úbST cin-1: 2250, 1660, 1520, 1350 NMR (DMSO-de, pmm): 3,60 (s, -CH2-), 4,10 (d, J = 2 Hz, C«-H), 4,80 (dd, 3 = 2 Hz, 8 Hz, Ca-H), 6,60 <d, J : 8 Hz, NH), 7,20 (s, aromH) 7. példa 8. példa 1,68 g (3S, 4R)-3-amino-4-ciano-2-azetidinon-p-toluolszulfonát, 0,5 g piridin és 5 ml metilén-klorid elegyét 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez keverés és jéghűtés közben hozzáadunk 10 ml propilén-oxidot, majd 1,1 g 2-trimetil-szilil-etoxi-karbonil-kloridot és a reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk (etil-acetát/n-hexán 1:1 arányú elegye).Így 1,0 g (3S, 4R)-4-ciano-3-(2-trimetil~szilil)-etoxi-karboxamido-2-azetidinont kapunk. IR óE?/cm-*: 2950, 1885, 1710, 1510, 1250, 860, 840 NMR (CDOIa, ppm): 0,03 (s, CHa), 1,00 (t, J : 8 Hz, -CH2-), 4,20 (t, J = 8 Hz,-CHa-), 4,60 (d, J : 2 Hz, C*-H), 5,33 (dd, J : 2 Hz, 8 Hz, Ca-H), 5,70 (d, J : 8 Hz, NH), 6,80 (br. s, NH) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
