192780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-ciano-2-azetidin-származékok előállítására

21

192780

22

50 ml tetrahidrofuránban 11,2 g (3S, 4RS)~3-amino-4-ciano-2-azetidinqn-p-toluolszulfonátot szuszpendélunk. A kapott szusz- 5 penzióhoz jéghűtés közben hozzáadunk 5 g t.rietü-amint, majd a kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük, ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz 20 ml metilén-kloridot és 8.0. ml propilén- 10 -oxidot adunk, így oldatot készítünk, A kapott oldathoz jéghütés közben 6,8 g benziloxi-karbonil-kloridot adunk, a reakcióelegyet 30 percig keverjük 25 *C hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A 15 visszamaradó anyaghoz etil-acetátot és vizet adunk és a reakcióelegyet összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson be pároljuk. A visz- 20 szamaradé anyagot 150 g-os szilikagél oszlopon tisztítjuk (etil-acetát/n-hexán 1:1 arányú elegye). így 2,1 g (3S, 4R)-3-benziloxi-karboxamido-4-ciano-2-azetidinont kapunk olajos anyag alakjában, valamint 3,21 g (3S, 4S)-4~ 25 -Ciano-3-benziloxi-karboxamido-2-azetidinönt kristályos anyag alakjában.

A (3S, 4S)-alak jellemzői: op. 167-170 °C (bomlás)

IR öli'« cm'1: 33

9. példa

NMR (DMSO-ds, pram):

3260, 2245, 1525

1805,

1765,

4,50 (d,

J =

5 Hz,

C«-H),

5,10

(s,-CHí-) ,

5,16

(dd,

J : 5 Hz,

8 Hz,

C.-j-H),

7,26

(s,

aromH),

8,16

Id,

J = 8 Hz,

NH),

8,56

(br. s, NH)

40

10. példa

50

1) 15 ml tetrahidrofuránban feloldunk 0,298 g (3R, 4R)-3-benziloxi-karboxamido-4- -metilszulfonil-2-azetidinont, A kapott ol- 45 dathoz hozzáadunk 0,25 g palládiumkormot, majd a reakcióelegyet két órán át keverjük hidrogénáramban, A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson mintegy 3 ml térfogatra pároljuk be.

10 ml metilén-klorid.hoz hozzáadunk 0,555 g 2-(2-klór-acetamide-tinzol-4-il)-2-metoxi-imino-acetsavat (szin-izomer), A kapott reakcióelegyhez jéghűtés közben 0,25 g trietil-amint, majd 0,42 g foszfor-pentakloridot ^5 adunk és a reakcióelegyet 5 percig, majd 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot 5 ml telrahidrofuránt tartalmazó n-hexánnal mossuk és az oldhatatláü részeket szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet jéghűtés kézben az előzőekben leírtak szerint előállított oldat és 1 ml propilén-oxid elegyéhez adjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk etil-acetátban. Az etil-ace-12

tátos oldatot vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon tisztítottuk (n-hexán/etil-aceLót 1:1), így 0,13 g (3R, 4R)-3-[2-(2- -klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamidol-4-metil-szulfonil-2-azetidinont kapunk.

IR \>£IV cm-': 3370, 3270, 1790, 1680, 1540

NMR (DMSO-de, ppm): 3,00 (s, CILi), 3,93

( s, CH3), 4,33 ( s,-CHí-), 4,93 (d,

J - 5 Hz, C4-H), 5,57 (dd, J = 5 Hz, 9 Hz, Cj-H), 7,53 <s>- H), 8,30 (d, J - 9 Hz,

NH), 9,40 (s, NH), 12,73 (s, NH)

2) 3 ml dinietil-formamidban feloldunk 0,46 g (3R, 4R)-3-| 2-(2-klói—acetamido-üazal-4-il)-2-meloxi-iraÍTio-'acetainidol-4-niétil-szulfonil-2-azetid inont. A kapott oldathoz hozzáadunk 0,36 g kénsávanhidridből és piridinböl álló komplexet. A reakciót 12 napon át folytatjuk. A kapott reakcióelegyhez étert adunk, az olajos anyagot elválasztjuk és

éterrel mossuk. Az Olajos anyagot feloldjuk vízben, melyhez 10 ml nátrium-típusú Dowex 50 W gyantát (gyártó Dow Chemical Co.) adunk. A kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük, A gyantát szűréssel eltávolítjuk és a szürletet XAD-11 gyantával (gyártó Rohm and Haas Co.) töltött oszlopon tisztítjuk. így

0,023 g nátrium-(3R, 4R)-2-[2-(2-klór-acetamido-tÍBzol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamidol-4-metilszulfoniI-2-azetidinon-l-szulfonátot kaptunk.

ÍR Æl cnr1: 3450-3400, 1785, 1685, 1672,

1280, 1260, 1052

NMR (DMSö-d*, ppm): 3,84 (s, CH3), 4,33

(s, -CHi-), 5,15 (d,

J = 5 Hz, C-i-H), 5,71 (dd, J = .5 Hz, 9 Hz, C3-H), 7,53 (s,>—11),

9,45 (d, J = 9 Hz,

NH), 12,88 (s, NH)

11. példa

12 ml tetrahidrofuránban feloldunk 0,30 g (3R, 4R)-3-amino-4-eiano-2-azetidinpn-p-toluolszulfönátot. Az oldathoz jéghűtés közben 0,12 g trietil-amint, majd 0,60 g 2-(2- -klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(l-p-nitro-benziloxi-karbonil-l-metil-etoxi-imin0)-acetil-klorid-hidroklöridot adunk. A reakcióelegyet 40 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd csők ke ne tett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon tisztítjuk (etil-aceiát/kloroform/metanpl 3:3:1 arányú elegye). így 0,27 g (3S, 4S)-3-r2-(2~klór--acctamido-tiazol-l-il)-2~ll-p-nitro-benzíioxi-karbonil-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-4- -ciano-2-azetidinont kapunk.

ÍR Æ cur1: 1785, 1740, 1675, 1530