192780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-ciano-2-azetidin-származékok előállítására
17 192780 NH), 9,83 (d, J = 8 Hz, NH) 1) 2 ml dimetil-formamidban feloldtunk 0,220 g (3S, 4S)-3-f2-(2-k)ór-acetamido-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino]-acetamido-4-ciano-2-azetidinont. A kapott oldathoz -70 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,8 ml dimetil-fórmamidot, amelyben kénsavanhidridnek és dimetil-fornyamidnak 0,275 g-nyi komplexét oldottunk fel. A reakciót három napon át folytatjuk 0 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 0,5 ml piridint és a továbbiakban az 1. példában leírtak szerint kezeljük. így 0,170 g nátrium-(3S, 4S)-3-f2- -(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-metoxi-iminol-acetamido-4-ciano-2-azetidinon-l-szulfonátot kapunk. IR ó««1' cm'1: 1780, 1670, 1540, 1260, 1055 NMR (DjO, külső standard, ppm): 4,04 (s, OCHa), 4,44 (s,-CH2-), 5,26 (d, J = 5 Hz, C«-H), 5,46 (d, J = 5 Hz, C3-H), 7,50 (s, S H) II 2) 6 ml vízben feloldunk 0,150 g klór-acetamido-vegyületet. A kapott oldathoz jéghűtés közben hozzáadunk 0,050 g nátrium-monometil-ditiokarbamátot és a reakcióelegyet három órán át keverjük szobahőmérsékleten (mintegy 25 °C). Az így kapott oldatot XAD-II oszlopon tisztítjuk, így 0,067 g nátrium- (3S, 4S)-3~f 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- -metoxi-imino]~acBtaffiidp-4-ciano-2-azelídi- non-l-szulfonátot kapunk. IR y.« cm*1': 1780, 1665, 1610, 1520, 1260, 1050 NMR (DjO külső standard, ppm): 2. példa 4,00 (b, OCHs), 5,24 J = 5 Hz, C4-H), 5,45 J = 5 Hz, C3-H), 7,06 S H) 3. példa 1) 2 ml dimetil-formamidban feloldunk 0,482 g (3S, 4R)-3-f2-(2-klór-acetamido-ti-azol-4-il)-2-metoxi-iminol-acetamido-4-ciano-2-azetidinont. A kapott oldathoz -70 °C hőmérsékleten hozzáadunk 3,9 ml dimetil-formamidban készített oldatot, amely 0,597g, kénsavanhidridből és dimetil-for mamidból álló komplexet tartalmazott. A reakciót két napon át folytatjuk 0 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 0,5 ml piridint, majd az 1. példában leírtakkal azonos módon kezeljük. így 0,390 g nátrium—(3S, 4R)-3-í2- -(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino]-acetamido-4-ciano-2-azetidinont-l-szulfonátot kapunk. IR Ær crn-1: 1785, 1670, 1550.. 1260, 1055 NMR (1)20, külső standard, ppm): 4, 06 ( s, OCH3), 4,44 (s, -CH2-), 5,14 (d, J = 2 Hz, Cj-H), 5,40 (d, J = 2 Hz, C3-H), 7,43 (s, S H) \/ !. 2) 6 ml vízben feloldunk 0,190 g klór-cicetamido-vegyületet. A kapott oldatot az összehasonlító példa (2) 2) pontja szerint kezeljük, azzal az eltéréssel, hogy 0,052 g nátrium-monoinetil-ditiokarbamátot alkalmazunk. így 0,074 g nátrium-(3S, 4R)-3-[2-(2- -;imino-tiazol-4-il)-2-metoxi-iminol-acetamido-2-azetidinon-l-szuIfonátot kapunk. IR dElí cm-1: 1780, 1660, 1615, 1520, 1280, 1250, 1050 MNR (D2O, külső standard, ppm): 4,02 (s, OCHs), 5,12 (d, J : 3 Hz, Cí-H), 5,37 (d, J = 3 Hz, C3-HI, 6,96 (s, S H) \/ II 4. példa 1,196 g D-2-(4-etií-2,3-dioxo-l-piperazino-karboxamido)-2-(tiofen-2-il)-ecetsav 20 ml metilén-klorid és 0,530 g trietil-amin elegyéhez hozzáadunk keverés és jéghűtés közben 0,775 g poralakú foszfor-pentakíoridot. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük jéghütés közben, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott anyagot többször mossuk dekantálással, n-hexánnal. A visszamaradó anyaghoz száraz tetrahidrofuránt adunk, így eltávolítjuk az oldhatatlan anyagot. 0,992 g (3S, 4S)-3-atnino-4-ciano-2-aze'idinon-p-toluolszu]fonatot, feloldunk 15 ml száraz tetrahidrofuránban. Az oldathoz jéghűtés közben 1,060 g trietil-amint adunk, majd ezt követően beadagoljuk a fentiek szerint előállított savklorid tetrahidrofuránban készített oldatát. A kapott reakcióelegyet 40 percig keverjük szobahőmérsékleten (mintegy 25 °C), majd csökkenteti nyomáson bepároljuk. A kapott anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk (a kifejlesztéshez alkalmazott oldószerelegy etil-acetát/kloroform/metanol 3:3:1 arányú elegye). így 0,560 g (3S, 4S)-4-ciano-3-[D-2-(4-etil-2,3- -dioxo-l-piperazin-karboxamido)-2-(tiofen-2- -il) ]-acetamido-2-azetidinont kaptunk. IR óU^cm-1: 1785, 1710, 1670, 1500 NMR (DMSO-de, ppm): 1,09 (t, J = 5 Hz, CH3), 3,40 (q, J - 5 Hz, -CH2-), 3,56 (m, -CH2-), 3,90 (m, -ÛH2-), 4,76 (d, J : 4 Hí, C«-H), 5,30 (dd, J = 8 Hz, 4 Hz, Cs-H), 5,83 (d, J = 4 Hz, -CH-), 6,90-7,60 (m, aromll), 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
