192780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-ciano-2-azetidin-származékok előállítására
23 192780 24 850 ml vizes tetrahidrofurán-oldatban (1:1) feloldunk 100 g (3S, 4S)-3-amino-4-ci-r uno-2-Bzetidinon-p-toluolszulfonátoL. Az oldathoz keverés közben fokozatosan hozzáadunk 74,1 g nótrium-hidrogén-karbonátot, ennek során a hőmérséklet a 10 “C-ot nem haladja meg. A kapott reakcíóelegyhez 3-5 °C hőmérsékleten 40 perc alatt benziloxi-karbonil-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig. Az így kapott reakcíóelegyhez 300 ml etil-acetátot adunk és a reakcióelegyet öszszerázzuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk. A vizes fázist etil-ac.etnttal extraháljuk. Az extraktumokat összegyűjtjük, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük. így 34 g (3S, 4S)-4-ciano-3-benziloxi-karboxamido-2-azetidinont kapunk. A kapott vegyület IR és NMR adatai megegyeznek a 9. példa szerinti vegyület adataival. 12. példa 13. példa 1) 12,3 g (3R, 4R)-4-metilszulfonil-3- -tritil-amino-2-azetidinon 150 ml dimetil-formamidban készített oldatához hozzáadunk 1,6 g kálium-cianid 24 ml vízben készített oldatát jóghűtés közben és a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten (mintegy 25 °C) keverjük. A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk jeges vizet és etil-acetátot, az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon (eluálószer etil-acetát/n-hexán 1:1) kromatografáljuk. így 6,7 g (3S, 4RS)-4- -ciano-3-tritil-amino-2-azetidinont kapunk (4R: 4S = 1:1). IR Æi cm'1: 2230, 1770 2) 10,6 g 1) szerint kapott (3S, 4RS)-4-ciano-3-tritil-amino-2-azetidinon 20 ml acetonban készített oldatához hozzáadunk 6,3 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot, így egységes oldatot kapunk. A kiváló kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük, kis mennyiségű acetonnal és éterrel mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyaghoz acetont adunk, a kiváló kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és az előzőek szerint kezeljük. Összesen 3,4 g (3S, 4R)-3-amino-4-ciano-2- -azetidinon-p-toluolszulfonátot. /(A) vegyület./ kapunk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyaghoz étert adunk és az oldhatatlan anyagot szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk. így 4,1 g (3S, 4S)-3-amino-4-ciano-2-azetidinon-p-toluolszulfonát.ot kapunk, amely mintegy 10% (3S, 4R)-izomert tartalmaz. (A) vegyület. jellemzői: ÍR c.m-i; 1770, 1200 NMR (DMSO-ds, ppm): 2,30 (s, CHa), 4,55 id, J = 2 Hz, C«-H), 4,95 (d, .7 = 2 Hz, C3-H), 7,03 (d, j = 8 Hz, aroniH), 7,46 (d, J = 8 Hz, aromH), 8,30—9,00 (br. s, NH) (B) vegyület jellemzői: ÍR >>■« cm-1: 1800, 1180 14. példa 1) 1,10 g (3S, 4RS)-4-ciano-3-tritil-amino-2-azetidinon, 0,50 g trietil-amin és 20 ml metilén-klorid elegyéhez jéghűtés és keverés közben hozzáadunk 0,56 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot. A kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten (mintegy 25 °C), majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk (eluálószer etil-acetát/n-hexán 1:3 arányú elegye), így 0,64 g (3S, 4RS)-l~terc-butil-dimetil-szilil-4-ciano-3-tritil-amino-2-azetidinont kapunk. IR \>»a«r cm-1: 2950, 2240, 1760, 1260 NMR (ODOR, ppm): 0,13 (s, CH3), 0,80 (s, terc-butil), 3,03 (d, J = 2 Hz, C,-H), 3,10 (d, .7 = 8 Hz, NH), 3,43 (d, J = 5 Hz, C«-H), 4,46 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, C3-H), 4,50 (dd, J = 5 Hz, 8 Hz, C3-H), 7,00-7,50 (m aromH) 2) 0,469 g 1) szerint kapott 4-ciano-vegyület, 5 ml metanol, 0,33 ml 30%-os vizes hidrogén-peroxid-oldat és 1 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldat, elegyét 4 órán ét szobahó - mérsékleten (mintegy 25 °G) keverjük. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepárojuk, a Visszamaradó anyaghoz etil-acetátot és telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk (eluálószer etil-acetát). így 0,557 g (3S, 4RS)-4-karbamoil-3-tritil-amino-2-azetidinont kapunk (4R:4S = 1:1). IR c:n-‘: 1750, 1670 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
