192771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfolipid és szfingolipid-amidok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 192771 6 ban egy telített vagy telítetlen zsírsav-gyököt (azaz ilyen savakból származó acilcsoportot) képvisel. A szfingolipidek természetes eredetű vegyületek, melyeket főleg állati szövetekből és növényekből lehet kivonni. Ezek a vegyületek minden esetben tartalmaznak egy amino-alkoholgyököt [Dawson, Form and Function of Phospholipids, szerk.: Ansell és mások, Biochem. Biophys. Acta. Library, 3. kötet 104-105. old. (1973); Kaller, Biochem. Zeitschrift, 334, 451-456. old. (1961); Sweeley és szerzőtársai, J. Lipid. Res., 1, 40-47. old. (1959); Radin, Lipids, 9, 358-360. old. (1970)]. Különösen előnyösek azok a szfingozinok, melyek 12-22 szénatomot tartalmaznak. A jelen találmány szerinti I általános képletü vegyületek előállításához olyan szfingolipidszármazékok alkalmasak, melyek egy szfingozinilcsoportot és szabad szfingozin-Nfh csoportot tartalmaznak. Ilyenek elsősorban az alábbiak: Szfingozinok, melyeket a IV általános képlet ábrázol, ahol n jelentése 6 és 16 közötti egész szám, Dihidroszfingozinok, melyeket az V általános képlet ábrázol, ahol n jelentése 8 és 18 közötti egész szám, Pszichozinok vagy galaktozil-szfingozinok, melyeket a VI általános képlet ábrázol, ahol n jelentése 6 és 16 közötti egész szám, Dihidropszichozinok, melyeket a VII általános képlet ábrázol, ahol n jelentése 8 és 18 közötti egész szám, Foszforil-kolin-szfingozinok vagy lizoszfingomielinek, melyeket a Vili általános képlet ábrázol, ahol n jelentése 6 és 16 közötti egész szám, Főszforil-kolin-dihidroszfingozinok vagy lizodihidroszfingomielinek, melyeket a IX általános képlet ábrázol, ahol n jelentése 8 és 18 közötti egész szám, Fitoszfingozinok, melyeket a X általános képlet ábrázol, ahol n jelentése 11 és 15 közötti egész szám; továbbá minden más szfingolipid, melyekből hidrolízissel egy aminocsoportot (-NH2) lehet felszabadítani. Ilyenek például a XI általános képletű szfingomielinek. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű foszfolipid- illetőleg szfingolipid-amidok előállítására alkalmas fentebb jellemzett eljárás többféle - önmagukban ismert kémiai műveletekből álló - eljárásmód szerint vitelezhető ki. Az eljárás során olyan reakciókörülményeket alkalmazunk, amelyek között a reakcióban résztvevő vegyüietekben adott esetben jelenlevő hidroxilcsoportok nem észtereződnek; az adott esetben a reagáltatandó aminocsoport mellett jelenlevő további aminocsoportot vagy más, az adott körülmények között esetleg reagáló csoportot önmagában ismert módon, valamely erre alkalmas védőcsoporttal védjük az amidképzési reakció során, csoporttal védjük A (XII) általános képletű karbonsavnak a (XIII) általános képletű aminnal való reakcióját az alábbi módokon folytathatjuk le: a) A (XII) általános képletű karbonsavai valamely adott esetben helyettesített fenollal, előnyösen p-nitro-fenollal reagáltatjuk és az így kapott fenolésztert reagáltatjuk a kívánt. (XIII) általános képletű aminnal. b) A (XII) általános képletű karbonsavai N,N’-karbonil-diimidazollal reagáltatjuk és az így kapott acil-iniidazol-származékot reagáltatjuk a (XIII) általános képletű aminnal. c) A (XII) általános képletű karbonsavai valamely karbodiimid, előnyösen diciklohexil-karbodiimid jelenlétében reagáltatjuk a (XIII) általános képletű aminnal. d) A (XII) általános képletü karbonsavai savkloriddá vagy trifluor-ecetsavval képezeLt vegyes anhidriddé alakítjuk és az így kapott savkloridot illetőleg vegyes anhidridet reagáltatjuk a (XIII) általános képletü aminnal. e) (XII) általános képletű savkomponensként gamma-amino-vajsav alkalmazása esetén a gamma-amino-vajsavból célszerűen olyan származékot állítunk elő, amelynek aminocsoportjához egy az amidképzési reakció után eltávolítható védőcsoport, például a hidrazinolízis útján lehasitható ftaloilcsoport vagy pedig benzil-oxi-csoport kapcsolódik. Az így kapott védett gamma-amino-vajsav-származékot reagáltatjuk azután a (XIII) általános képletű aminnal, az előző bekezdésekben említett mód szerek valamelyike szerint; a kapott amidből azután az említett védőcsoportot önmagában ismert módon eltávolítjuk. Ez a módszer alkalmazható adott esetben más, az adott reakciókörülmények között esetleg mellékreakciók bekövetkezésére hajlamos csoportokat tartalmazó reakeió-komponensek esetében is. Azokból az I általános képletü vegyülőtekből, melyek előállításához bázisos csoportot is tartalmazó Ri-COOH általános képletü savat vagy származékát használtuk (ilyen például a gamma-amino-vajsav, a nikotinsav, a lizergsav vagy a dihidrolizergsav), a fíyűgyszerészetben szokásosan alkalmazott savakkal sókat képezhetünk. Ez utóbbi savakra példaképpen a hidrogén-kloridot, a hidrogén-bromidot, a metánszulfonsavat és az almasavat említjük. Miként az előbbiekben már ismertettük, a jelen találmány szerint számos vegyületet - főleg karbonsavakat - lehet nitrogéntartalmú lipidekkel kombinálni és így olyan amidszármazékokat állíthatunk elő, melyek gyógyszerészetileg in vivo aktívak. A következő példákban - bármiféle korlátozási szándék nélkül - bemutatjuk ezeket a termékeket, az előállításukra szolgáló eljárásokat, valaminL a jelen találmány szerinti gyógyszerkészítményeket. 5 10 15 20 25 30 35 10 45 50 55 60
