192771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfolipid és szfingolipid-amidok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 192771 8 1. példa Gamma-amino-butiril-szfingozin-amid (1 képletű vegyület) a. ) Gamma-ftálamido-butiril-szfingozin-amidot (l.a vegyület) a következő módon állítunk elő: 5,7 g szfingozinhoz (a vegyületet szarvasmarha-agyvelőből kapott szfingolipidekből állítjuk elő és a Cis-szfingozinnak felel meg) hozzáadunk 50 ml abszolút etanolt. Ezután az oldathoz hozzáadagolunk 8,9 g gamma-ftálamido-vajsav-p-nitro-fenilésztert (az utóbbi vegyületet a J. Org. Chem. 27 684-696, 1962 szerint állítjuk elő). Az oldatot ezt követően 2 órán át melegítjük és hagyjuk, hogy az anyag kiváljon, majd az oldószert vákuumban lehajtjuk. A maradékot 500 ml metilén-diklorid-etanol (4:1) eleggyel keverjük. A szerves oldatot előbb vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot metilén-diklorid - n-hexán elegyből kristályosítjuk. így 7,3 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 97 °C. A szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás analízis azt mutatja, hogy a fenti termék egyetlen egységes vegyület, melynek Rf értéke 0,4, amennyiben eluálószerként metilén-diklorid - etil-acetát - matanol (70:30:10) elegyet használunk. Az elemi analízis eredménye az alábbi: C = 70,20%, H = 8,94%, N = 5,61%. A C30H46N2O4 képlet alapján számított százalékos összetétel: C = 70,00%, H = 9,01%, N = 5,44%. b. ) 5,14 g gamma-ftálimido-butiril-szfingozin-amidhoz (l.a vegyület) hozzáadunk 30 ml abszlut etanolt, majd 20 ml 1 mólos etanolos hidrazinoldatot. Ezt követően a reakcióelegyet 2 órán át melegítjük és az anyagot hagyjuk kiválni. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a kapott maradékhoz 50 ml 2 n ecetsavat adunk és a reakcióelegyet 10 percig 50 °C-ra melegítjük. Az elegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd szűrjük. A szűrt oldatot vákuumban betöményítjük és határozottan alkálikus pll-érték eléréséig 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A vizes fázist metilén-diklorid - etanol eleggyel (4:1) extraháljuk. A szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékot terc-butil-metil-éterből kristályosítjuk és így 3,1 g gamma-amino-butiril-szfingozin-amidot (1 képletű vegyület) kapunk, melynek olvadáspontja 87 °C. A fenti terméknek szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás analízise azt mutatja, hogy az 1 képletű termék egyetlen egységes vegyület, melynek Rf értéke 0,16, ha eluálószerként kloroform-metanol-víz-tömény vizes ammóniumoldat (70:35:5:1) elegyet használunk. Az elemi analízis eredménye az alábbi: C = 68,56%, Ií = 11,50%, N = 7,37%. A C22H44N2O3 képlet alapján számított százalékos összetétel: C = 68,70%, H = 11,53%, N = 7,28%. 2. példa Izolizergil-szfingozin-amid (2.1 képletű vegyület} L ize rgil-sz fin gozin-am id (2.2 képletű vegyület, a 2.1 képletű vegyület izomerje) 6,7 g D-lizergsavhoz hozzáadunk 400 ml dimetil-formamidot (DMF) (a reakciót fény kizárása közben hajtjuk végre), a lizergsav lassan oldatba megy. Az oldathoz ezután 125 ml DMF-ban oldott 4,45 g N,N’-karbonil-diimidazolt adunk és azt szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd 8,25 g szfingozint ( a vegyületet szarvasmarha-agyvelőből kapott szfingolipidekből állítjuk elő és az a Cis-szfingozinnak felel meg) adunk hozzá és a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A dimetil-formamidot vákuumban elpárologi.atjuk és a mai'adékhoz 1000 ml etil-acetátot adunk, majd a kapott szuszpenziót szűi'jük és a szerves oldatot 5 mólos ammóniaoldattal és azt követően vízzel mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük és bepároljuk. Ily módon egy maradékot kapunk. Ezt a maradékot frakcionáltan kromatografáljuk, ily módon azt két vegyületre, nevezetesen a 2.1 képletű és a 2.2 képletű vegyületre választjuk szét. a. ) Izolizergil-szfingozin-amid (2.1 képletű vegyület) A szilikagél-lemezen végzett kromatográfiás analízis azt mutatja, hogy a termék egyetlen egységes vegyület, melynek Rf értéke 0,74, ha eluálószerként etil-acetát - metanol (80:20) elegyet használunk. A fajlagos forgatóképesség meghatározását 1%-os metanolos oldatban végezzük és ehhez 1 dm hosszúságú polarimétercsövet használunk; [oc]d = +235 °. Az elemi analízis eredménye az alábbi: C = 74,16%, H = 9,55%, N = 7,78%. A C34H51N3O3 képlet alapján számított százalékos összetétel: 0 = 74,27%, H = 9,35%, N = 7,64%. b. ) Lizevgil-szfingozin-amid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
