192771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfolipid és szfingolipid-amidok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 192771 4 A jelen találmány új szerves amidvegyületekre, pontosabban az emlitett vegyilletek előállítására szolgáló eljárásokra, továbbá az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. A szóban forgó új szerves amidok lényegében véve egy karbonsavgyóköt és egy nitrogéntartalmú lipidböl származó gyököt tartalmaznak. Számos olyan vegyület ismert, amely in vitro aktív, ugyanakkor in vivo inaktívnak bizonyul, vagy csak csekély aktivitást mutat. Főleg sok karbonsavról köztudott, hogy fontos szerepük van a központi és a perifériás idegrendszer működésében és in vitro aktivak, de in vivo egyáltalán nem aktivak, vagy aktivitásuk csekély. A gamma-amino-vajsav (GABA) például a központi idegrendszerre in vitro kifejtett aktivitásáról nevezetes és transzmitter-gátló szerként történő esetleges alkalmazását javasolták [Louis S. Goodman és Alfred Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 4. kiadás, 429. old (1970)]. A kísérleti egereknek beadott GABA azonban in vivo hatástalannak bizonyult a konvulziós tesztben. A jelen találmány feltalálói felismerték, hogy bizonyos karbonsavakból - ilyen például a GABA - és nitrogéntartalmú lipidekből, így például egy foszfolipidből vagy szfingozinból előállított I általános képletü amidvegyűletek in vivo aktivak, és aktivitásuk jelentős mértékben nagyobb, mint ha a megfelelő karbonsavat vagy lipidszármazékot egymagában alkalmazzák. így például a GABA szfingozinnal képezett amidja messzemenően aktívabb vegyület in vivo, mint a GABA egymagában. Ehhez hasonló helyzet a lizergsav, a dihidrolizersav és az izolizergsav vonatkozásában, ezek egymagukban alkalmazva lényegében véve inaktívak, de egy szfingozinszármazékkal történő reagáltatása útján olyan I általános képletű vegyületeket kapunk, melyek patkányokon a hipoprolaktinémiás hatások vonatkozásában in vivo szignifikánsan aktívnak bizonyultak. Véleményünk szerint az I általános képletü vegyületek szignifikánsan jobb farmakológiái tulajdonságait az eredményezi, hogy a szóban forgó vegyületek képesek a vér-agygáton áthatolni és/vagy a perifériás szervekhez lényegesen könnyebben eljutnak, mint a karbonsavak egymagukban. A jelen találmány szerinti vegyületeknek ezen képessége kedvező a biológiailag aktiv vegyület, mint például egy karbonsav és a sejtmembránokon lévő specifikus interakciós helyek közötti kölcsönhatás szempontjából. A jelen találmány szerinti vegyületek ennélfogva az in vitro biológiailag aktív karbonsavak biológiai aktivitásának in vivo potencirozására vagy növelésére ugyanúgy használhatók, mint az in vivo aktivitást egyáltalán nem mutató vagy csak jelentéktelen aktivitással rendelkező, azonban in vitro biológiailag aktív karbonsavak biológiai aktivitásának in vivo történő stimulálására. A találmány szerinti eljárással tehát a csatolt rajz szerinti (I) általános képletnek megfelelő foszfolipid- - illetőleg szfingolipid-amidokat - ebben a képletben RiC0- a lizergsav, dihidrolizergsav, valamint hidrogénezett, rövidszénláncú alkilcsoporttal és/vagy halogénatommal helyettesített származékaik, piridin-kar bonsavak, gamma-amino-vajsav, valproinsav (2-propil-pentánsav), trimetoxi-benzoesav vagy teofillin-ecetsav acilgyöke,-NHRa valamely foszfolipid, előnyösen foszfatidil-etanol-amin vagy foszfatidil-szerin, vagy valamely szfingolipid, előnyösen szfingozin, dihídroszfingozin, pszichozin, dihidropszichozin, foszforil-kolin-szfingozin, foszforil-kolin-dihidroszfingozin vagy fitoszfingozin amincsoporton .keresztül kapcsolódó maradéka -és sóképzésre alkalmas csoportokat tartalmazó amidok, mint például 8. gamma-amino-butiril-szfingozin-amid - esetében azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit állítjuk elő, oly módon, hogy valamely (XII) általános képletü karbonsavat - ebbena képletben RiCO- a fenti jelentésű - vagy gamma-amino-vajsav esetében annak aminocsoporton védett származékát, közvetlenül vagy valamely ruakcióképes származékká, előnyösen észterré, aziddá vagy anhidriddé történő átalakítás után, valamely (XIII) általános képletü aminnal - ebben a képletben -NHR3 jelentése a fentivel egyező - való reagáltatás útján a megfelelő amiddá alakítjuk, adott esetben a jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk és sóképzésre alkalmas csoportot tartalmazó (I) általános képletű amidok esetén a kapott (1) általános képletü vegyületet kívánt esetben gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítjuk. A találmány szerinti (I) általános képletü amidok előállítása során amin-komponensként felhasználásra kerülő (XIII) általános képletű aminok tehát a foszfolipidek illetőleg szfingolipidek körébe tartoznak. A foszfolipidek természetes eredetű vegyületek, kémiailag az L-oc-glicerinfoszforsav származékai, melyeket a szarvasmarha agyvelejének szöveteiből lehet kivonni. [Lees, M.B., Met. Enzymol., 3. kötet, 328-349. old. (1957); Bigon ér, szerzőtársai, G. Brit. J. Pharmacol., 67. évf. 611-619. old. (1979); Spanner: Form and Function of Phospholipids, szerk. Ansell és mások, Biochem. Biophys. Acta. Library, 3. kötet 43-65. old. (1973)]. Az alkalmazott foszfolipideket két nagyobb csoportba lehet sorolni, ezek a II általános képletű foszfatidil-etanol-aminok és a III általános képletű foszfatidil-szerinek. A II, illetve a III általános képletben R és R’ hidrogénatomot vagy valamilyen szerves karbonsav, elsósor-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
