192760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(n-oxido-piridil) -1,4-dihidroxipiridin-3,5-dikarbonsav származékainak és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
3 192760 4 A találmány új, (I) általános képletü 4- -(N-oxido-piridil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-származékainak és ezeket a vegyieteket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik, amelyek képletében Py helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1- 4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos al ki l-szu Ifi ni (-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített N-oxído-piridil-csoportot jelent, Rí jelentése hidrogénatom vagy 2--morfol i no-eti I -csoport, R2 és R3 mindegyike 1-4 szénatomos al kil— csoport, hidroxi(1-4 szénatomos)alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomosjalkil-csoport, vagy aminocsoport vagy ha R3 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, ez a csoport a szomszédos helyzetben lévő Ac2 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal egy 2- oxa-1 -oxo-( 2-3 szén atomosjal k i - lén-csoportot alkotnak, melynek karbonilcsoportja az 1,4-dihidropiridin-gyűrű 3-helyzetű szénatomjához kapcsolódik, Aci jelentése 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomosjalkoxl-kar boni I- vagy N-(1-4 szénatomos)alkil-N-fen i I - ( 1 -4 szén atomos )al k 11 -am I no-(1-4 szénatomos jalkoxi-kar boni I-csoport vagy 1-4 szénatomos-alk il-szu lton il -csoport, Ac2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil- vagy 1-4 szénatomos al k i I -ami no- k ar bon i I -csoport. N-oxido-piridil-csoport N-oxido-2-piridil-csoportot vagy az N-oxido-4-piridil-csoportot, de elsősorban az N-oxido-3-plridil-csoportot jelent. Ezek a csoportok lehetnek helyettesítetlenek, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-tio-csopofttal, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoporfjll vagy halogéntommal helyettesítettek isTehetnek. Mind az eddigiekben, mind a későbbiekben Is - más különös meghatározás hiányában - az általánosságban megadott definíciók az alábbiakban felsorolt jelentéssel rendelkeznek: A .rövidszénláncú " jelző azt fejezi ki, hogy az a csoport vagy az a vegyület amelyre vonatkozik, legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz. A rövidszénláncú alkilcsoport metilcsoportot, etilcsoportot, n-propi(csoportot, izopropilcsoportot, n-buti(csoportot, izobutilcsoportot és terc-butil-csoportot jelent. Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport jelentése elsősorban metoxicsoport, etoxicsoport, n-propil-oxi-csoport, ízopropil-oxi-csoport, n--butil-oxi-csoport, izobutil-oxi-csoport vagy terc-butil-oxi-csoport. Az 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport például metil-tio- vagy etil-tio-csoportot jelent. Az 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoport jelentésé például metil-szulfinil- vagy éti I - -szulfinil-csoport. Az 1-4 szénatomos alkíl-szulfonil-csoport elsősorban metil-szulfonil- vagy etil-szulfonil- csoport. A halogénatom meghatározás előnyösen legfeljebb 35-os atomszámú halogénatomra, különösen klóratomra, továbbá fluor- vagy brómatomra vonatkozik, de a halogénatom még jódatom is lehet. Az N-(rövidszénláncú)-alkil-N-fenil-(rovidszénláncú)-alkil-amino-csoport kifejezés például az N-benzil-N-metil-amino-csoportot vagy az N-metíl-N-(2-fenil-etil)-amino-csoportot jelentheti. Az Rí íielyettesítő elsősorban a 2-(-morfod no)-etil-csoport. Az 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport jelentése például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, n-propil-oxi-karbonil-, izopropil-oxi- karboi i i I-, n-butil-oxi-karbonilvagy terc-butil-oxi-karbonil-csoport. Rz és R3 helyettesített 1-4 szénatomos al él csoportként elsősorban egy megfelelően helyettesített metilcsoportot jelent, például hidroxi-metil-csoportot, 1-4 szénatomos alkoxi -metil -csoportot. Az R3 1-2 szénatomos alkilcsoport és a szomszédos Ac2 acilesöpört kapcsolódása révén létrejött 2-oxa-1-oxo-(2-3 szénatomos )alkilén-csoport elsősorban 2-oxa-1-oxo-1,3-propilén-csoport és ennek 3-as szénatomja kapcsolódik az 1,4-dihidropiridin-gyürü 2-helyzetű szénatomjához, míg a szóban forgó csoporttan levő karbonilcsoport az 1,4-dihidropiridin-gyűrű 3-helyzetű szénatomjához csatlakozik. Az (I) általános képletü vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, így elsősorban a kardiovaszkuláris rendszerre hatnak. így ezek a vegyületek magas vérnyomást csökkentő (antihipertenzív) hatásúak, kivéve az olyan (I) általános képletü vegy ületeket, melyekben R3 1-2 széna^.omos alkilcsoportot jelent, amely a szomszédos Ac2 acilcsoporttal együtt egy 2- -oxa-1 -oxo-(2-3 szénatomos)-alkilén-csoportot alkot, emellett ezen csoport a kar boni Icsoportján keresztül kapcsolódik az 1,4-dihidro-piridin-gyürű 3-helyzetü szénatomjához. Az említelt antihipertenzív hatást például renális eredetű hipertóniássá tett patkányokon, körülbelül 20 mg/kg vagy ennél nagyobb orálisan beadott adagok esetén mutattuk ki olyan kísérleti körülmények között, mint amilyenek Byrom és Wilson [J. Physiol. (London), 93, 301. cldal (1938)], Gerold és munkatársai [Helv. Physiol. Pharmacol. Acta, 24, 58. oldal (1966)], továbbá Goldblatt és munkatársai [J. 5 LO 15 20 25 30 35 40 •15 50 55 50 65 3
