192755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienil vagy benzotienil-csoporttal helyettesített (tercier-butil-amino)-fenoxi propanol-származékok előállítására
5 192755 6 kedvező. A találmány szerinti gyógyászati eljárás abban áll, hogy valamely, az adrenerg béta-receptorok túlságosan erős stimulációjából eredő kóros állapotban, vagy magas vérnyomásban szenvedő emlősnek orálisan vagy parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) valamely (I) általános képleté vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójának a kívánt hatás kifejtéséhez szükséges, nem-toxikus mennyiségét adjuk be. A kívánt hatás kifejtéséhez szükséges dózison azt a dózist értjük, amely kiváltja az adrenerg béta-receptor blokkoló hatást vagy a kórosan magas vérnyomást csökkentő hatást, anélkül, hogy nemkívánatos mellékhatásokat mutatna. Az alkalmazandó dózis a kezelni kívánt beteg állapotától és az adagolás módjától függ, általában a kívánt gyógyászati hatás kiváltásához testsúly kilogrammonként körülbelül 0,1 ug és 100 mg közötti mennyiségű (I) általános képleté vegyület, vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója szükséges. Az (I) általános képletü vegyületeket önmagában ismert módszerekkel állítják elő (lásd például a 4 234 595. számú amerikai szabadalmi leírást, az említett szabadalmi leírásban szereplő eljárásokra itt utalunk), oly módon, hogy egy (IV) általános képletü vegyületet, ahol R1 és R2 a fenti, (II) általános képletü 2,3-epoxi-1-fenoxi-propánnal reagáltatunk, ahol X a fent megadott, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítunk. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint az (I) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletü tienil-tercier-butil-amint etanolban, nitrogén-atmoszférában, körülbelül 12-24 órán át valamely (II) általános képletü, megfelelően helyettesített epoxi-propil-éterrel forralunk. Ez a reakció a szokásos laboratóriumi vagy üzemi berendezésekben könnyen lefolytatható. Az (I) általános képletü vegyületeket a találmány értelmében általában úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletü és a (IV) általános képletü vegyületet oldószer nélkül, vagy pedig valamely semleges szerves oldószerben melegítjük. E célra számos oldószert használhatunk, alkalmas ilyen oldószerek például a benzol, toluol, tetrahidro-furán, dibutil-éter, butanol, hexanol, metanol, dimetoxi-etán, éti lén—gli kol és más, hasonlók. A reakciót körülbelül 60 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióhoz katalizátorra vagy kondenzálószerre nincs szükség. A kiindulási (II) általános képletü epoxi-propil-étereket kényelmesen előállíthatjuk úgy, hogy valamely (III) általános képletü, megfelelően helyettesített fenolt valamely amin katalitikus mennyisége jelenlétében epiklórhidrinnel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet valamely alkálifém-hidroxid vizes oldatával kezeljük. Eljárhatunk úgy is, hogy a reakciót az alkálifém-hidroxid vizes oldata jelenlétében végezzük, ebben az esetben nem szükséges katalizátorként valamely amint alkalmaznunk. Epikiórhidrint 1-2 csepp piperidin mint katalizátor jelenlétében fölöslegben vett fenollal éjszakán át vízfürdőn melegítve a (II) általános képletü vegyűlethez jutunk. E reakció során bizonyos mennyiségű megfelelő halohidrin-köztitermék is keletkezik, és ezt elkülönítés nélkül, alkálifém-hidroxid vizes oldatával kezelve a (II) általános képletü vegyületté alakítjuk. Egy másik módszer szerint eljárhatunk úgy is, hogy a fenolt és az epikiórhidrint az alkálifém-hidroxid vizes oldatának elegendő mennyisége jelenlétében reagáltatjuk, ebben az esetben az alkálifémhidroxid semlegesíti a savas jellegű fenolos csoportot, és szobahőmérsékleten kialakul a kívánt (II) általános képletü Vegyidet. Az (I) általános képletü vegyületet: előállításához kiindulási anyagként hasznait (IV) általános képletü tienil-tercier-butil-aminokat úgy állítjuk eiő, hogy izovajsavat először nátrium-hidriddel, majd N-butil-iitiummal kezeljük, és ezt követően az így kapott fémorganikus sót klórmetil-tiofénnel vagy -benzotiofénnel reagáltatjuk. A klórmetil-tiofén-- származékok részint a kereskedelemben beszerezhető vegyületek, részint pedig előállításukat az irodalomban leírták; lásd például F. F. Blicke és J. H. Burckhalter, Journal of the American Chemical Society, 64, 477 (1942); W. J. King és F. F. Nord, Journal of Organic Chemistry, 13, 635 (1948). Az így kapott (V) általános képletü tienil-propionsav-származékokat ezután először difenil-foszforil-aziddal, majd kálium-hidroxid-oldattal kezelve a (IV) általános képletü vegyöletekhez jutunk. A jelen találmány szerinti vegyúletel bői a szokásos gyógyszerészeti gyakorlat szerint készíthetünk gyógyászati készítményeket, az ilyen gyógyszerformák lehetnek például tabletták, kapszulák, porok, granulátumok, emulziók, szuszpenziók és más, hasonlók. A szilárd gyógyszerformákban a hatóanyag mellett jelen lehetnek nem-toxikus, gyógyászati célokra alkalmazott. töltőanyagok, mint például semleges hígítúszerek, például kalcium-karbonát, nátrium-karbonát, laktóz, kalcium-foszfát vagy nátrium-foszfát; granuláló és szétesést elősegítő anyagok, például ku koricakemónyitő vagy alginsav; kötőanyagok, mint például keményítő, zselatin vagy gumiarábikum; csúsztatószerek, például mag nézium-sztearát, sztearinsav vagy talkum. A tablettákat használhatjuk bevonat nélkül is, de készíthetünk belőlük drazsékat is, amely drazsék bevonata például késleltetheti a szétesést és a gyomor- és bél rendszerből való felszívódást, c-s ezáltal hosszabb ideig tartó hatást eredményeznek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
