192755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienil vagy benzotienil-csoporttal helyettesített (tercier-butil-amino)-fenoxi propanol-származékok előállítására
7 192755 8 A parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével való) adagolásra alkalmas, folyékony készítmények például az oldatok, szuszpenziók és emulziók. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó vizes szuszpenziókban a hatóanyag mellett egy vagy több, nem-toxikus, gyógyászati célokra alkalmazható töltőanyag lehet, amelyekről ismeretes, hogy vizes szuszpenziók készítésére alkalmasak. Ilyen töltőanyagok például a szuszpendálószerek, mint például a karboxi-etii-cellulóz nátrium-sója, a metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, nátrium-alginát, polivinii-pirrolidon, tragakanta-mézga és a gumiarábikum. Alkalmas diszpergáló- és nedvesítőszerek a természetes eredetű foszfatidok, például a lecitin és a polioxi-etilén-sztearát. A nem vizes szuszpenziókat úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot valamely növényi olajban, például földimogyoró-olajban, olíva olajban, szezám olajban vagy kókuszdió olajban, vagy pedig valamely ásványi olajban, például folyékony paraffinban szuszpendáljuk. Az ilyen szuszpenziók tartalmazhatnak valamely sürítőszert, mint például méhviaszt, szilárd paraffint vagy cetil-alkoholt. A gyógyászati készítményekben szokásosan alkalmazott édesítő- és ízesítőanyagok is lehetnek e készítményekben, ilyenek például a szacharin, nátrium-ciklamát, cukor és karamella, ezek segítségével kellemes ízű, orális (szájon át adagolt) készítményeket állíthatunk elő. A készítmények tartalmazhatnak ezenkívül más absz.orbeálószereket, stabilizálószereket, sűrítőszereket és puffer-anyagokat. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. A fent leírt eljárásokat szemléltető példákban a hőmérséklet-értékeket Celsius fokokban adjuk meg. Az olvadáspont-adatok nem korrigáltak. A magmágneses rezonancia (NMR) spektrumok jellemző adatait kémiai eltolódás-értékekben (delta), ppm egységekben adjuk meg, a tetrametil-szilánra vonatkoztatva. Az 1H NMR kémiai eltolódás-adatok után zárójelben megadjuk a molekulában jelenlévő egyes funkciós csoportokban szereplő hidrogénatomok számát. A jelek multiplicitását az alábbiak szerint adjuk meg: bs = széles szingulett s = szingulett m = multiplett d = dublett. Az alkalmazott rövidítések: DMSO-de = deutero-dimetil-szulfoxid CDCI3 = deutero-kloroform, általában a szakirodalomban használatos rövidítéseket alkalmazzuk. Az infravörös spektrum adatait az egyes funkciós csoportok azonosítására szolgáló hullámszám-értékekkel (cm-1) adjuk meg. Az infravörös spektrumokat kálium-bromid-pasztillában vettük fel. Az elemi analízis adatait súly%-értékekben adjuk meg. 1. példa 2-(2,3-Epoxi-propoxi)-benzonitr il 25,0 g (0,21 mól) 2-ciano-fenol, 117 g (1,26 mól) epikiórhidrin és 10 csepp piperidin elegyét 2 órán át olajfürdőn 115-120 °C hőmérsékleten keverjük. Utána a fölös epiklórhidrint ledesztillaljuk, a maradékot toluollal hígítjuk és a toluolt is ledesztillálva eltávolítjuk az illékony részeket. Az olajos maradékot feloldjuk 260 ml tetrahidro-furánban, és az oldatot 260 ml 1 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldattal 40-50 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a szerves részt elválasztjuk és az oldószert ledesztilláijuk. Az olajos maradékot egyesítjük a vi zes résszel, az egyesített elegyet diklór-metánnal kirázzuk, a diklór-metános részt magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 36,6 g (hozam: 100*) olajos terméket kapunk, amely lassan viasz-szerű, szilárd anyaggá dermed. A kapott cím szerinti terméket, mely a (II) általános képletű vegyületek egyike, további tisztítás nélkül reagál tatjuk a (IV) általános képletű vegyületekkel, és így (I) általános képletű vegyietekhez jutunk. A többi (II) általános képletű epoxi-propil-ótert lényegében ugyanezzel az eljárással állítjuk elő. 2. példa 2,3-Epoxi-1 -(2-meti!-fenoxi)-propán 64,8 g (0,6 mól) orto-krezol, 330 g (3,6 mól) epikiórhidrin és 5 csepp piperidin elegyét az 1. példában leírt módon reagáltatjuk, és a terméket ugyancsak az 1. példában leírt módon különítjük el. A diklór-metános oldatról az oldószert ledesztillálva 95 g nyers epoxidot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 3. példa 2,2-D'imetil-3-(2-tienil)-prop ionsav 3,14 g (0,074 mól) 57*-os, olajos nátrium-hidrid-emulzió, 68 ml tetrahidro-furán és 6,87 g (0,068 mól) diizopropil-amin elegyéhez nitrogén-atmoszférában hozzácsepegtetünk 5,98 g (0,068 mól) izovajsavat, majd az elegyet 15 percig forralva teljessé tesszük a só kialakulását. Ezután az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük és kis részletekben, 10 °C alatti hőmérsékleten hozzáadunk 42 ml (0,068 mól), 1,6 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot. A kapott zavaros oldatot 15 percig 0 °C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
