192755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienil vagy benzotienil-csoporttal helyettesített (tercier-butil-amino)-fenoxi propanol-származékok előállítására
3 192755 4 A találmány tárgya eljárás aminocsoporttal helyettesített tiofénvázas, heterociklusos szénvegyületek előállítására. A tálcái — rn,íny tárgyát képezik továbbá az ilyen vegyületeket tartalmazó készítmények. Az elmúlt évtizedben számos olyan 3- -ariloxi-2-hidroxi-propíl-amin-származékot állítottak elő, amelyek béta-adrenerg hatást mutattak, és amelyeket a szív- és érrendszeri megbetegedések kezelésére használtak. Egy ilyen vegyület például a (VII) képleté Propranolol, kémiai nevén 1-izopropil-amino-3-(1-naftoxi)-2-propanol. A propranolol és néhány, vele szerkezeti rokonságban álló naftoxi-propanol-ami n-származék előállítását ismerteti a 3 337 628. számú amerikai szabadalmi leírás. A Propranolol felfedezése után számos olyan szabadalmi leírás született, amelyek a Propranolol naftilcsoportja helyén más aromás gyűrűt vagy heterociklusos csoportokat tartalmazó éterek előállítását ismertetik. Béta-adrenerg blokkoló hatású (VIII) általános képletű benzo(í>)tieniloxi-származékokat írtak le: Goldenberg és munkatársai [Eur. J. Med. Chem. - Chemlca Therapeutics, 9/2, 123-127 (1974); Royer és munkatársai, ibid, 14/5, 467-469 (1979); Agence Nat. Valorisation, E.P. 20-266 számú európai szabadalmi leírás]. E vegyületcsaládban a 3-ariloxi-2-hidroxi-propil-amin-származékok szerkezetét úgy variálták, hogy az arilcsoport helyére a benzotienilcsoportot építették be. A kórosan magas vérnyomást csökkentő hatású, (IX) általános képletű 3-indolil-terci er-bu ti I-ami no-propanol-származékokat ismertetnek Kreigbaum és munkatársai a 4 234 595 számú amerikai szabadalmi leírásban. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, szelektiv béta-adrenerg blokkoló hatású vegyületek és ezek nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására. Az (I) általános képletben R1 és R2 jelentése egyaránt hidrogénatom, vagy pedig jelentésük együttesen, és a tienilcsoporttal együtt benzotieni lesöpört; X jelentése cianocsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Előnyösek azon (I) általános képletű vegyületek, ahol X a fenilcsoport orto-helyzetéhez kapcsolódik, és legelőnyösebben X jelentése cianocsoport vagy metilcsoport. A b úti I-ami no-fenoxi-propanol-oldal lánc egyaránt kapcsolódhat a tioféngyűrű 2-es vagy 3-as helyzetéhez. A találmány oltalmi körébe beletartozik az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóinak előállítása is. A savaddíciós sókat úgy állítjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű szerves bázist, előnyösen valamely oldószerben, valamely savval reagáitatunk, vagy pedig alkalmazhatunk bármely, az irodalomból ismert módszert. A jelen találmány szerinti vegyületek propanol-amin-oldalláncúban van egy nszim metrics szénatom, ezért e vegyületek optikailag aktív izomerjeik, valamint rácéin módosulatai!' formájában fordulnak elő. A jelen találmány oltalmi köre kiterjed valamennyi ilyen formára. A rácom módosulatok rezo(válását elvégezhetjük önmagában ismert módszerekkel, és az e célra szokásosan alkalmazott, optikailag aktív reagensek felhasználásé val. Az (I) általános képletű vegyületek állatokon végzett biológiai vizsgálata azt mutatja, hogy e vegyületek erős adrenerg béta-receptor blokkoló hatást, továbbá szimpatomimetikus hatást mutatnak. Emellett e vegyületek szelektív béta-blokkoló szivhatást mutatnak, miután nagyobb mértékben gátolják a béta-adrenerg stimulátorok (serkentő szerek) által okozott pulzusszám-növekedóst, mint az ugyanezen szerek ’által kiváltott vérnyomás csökkenést. A jelen találmány szerinti vegyületek szív- és érrendszeri hatásainak vizsgálatára a szokásos vizsgálati módszereket alkalmazzuk. Ilyen vizsgálati módszerek az alábbiak: 1) A vizsgálandó vegyületet patkányoknak orálisan (szájon át) adjuk be, majd az állatokat intravénásán Izoproterenollal kezeljük. Az Izoproterenol jól ismert adrenerg béta-receptor stimulator, amely megnöveli a pulzusszámot és csökkenti a vérnyomást. Az adrenerg béta-receptor blokkoló szerek antagonizálják (gátolják) e hatásokat, a vizsgált vegyületek relatív hatékonyságára jellemző értékeket a dózis-hatás logaritmikus összefüggésének regressziós analízisével számítjuk ki. 2) Altatott kutyák vagus-idegét két oldalról kipreparáljuk, az állatoknak intravénásán beadjuk a vizsgálandó vegyületet, majd ezután ugyancsak intravénásán Izoproterenolt adunk. Ez a vizsgálati módszer az előzőnél alkalmasabb olyan béta-adrenerg blokkoló hatású szerek vizsgálatára, amelyek önmagukban is szimpatomimetikus hatást mutatnak. Az ezzel a módszerrel kapott eredmények azt mutatják, hogy a vizsgált vegyületek a dózistól függő mértékben gátolják az Izoproterenolnak a vérnyomásra és pulzusszámra gyakorolt hatásait. Az Izoprotereno! beadása előtt és után észlelt alapértékek alapján kimutattuk, hogy a találmány szerinti vegyületek maguk is megnövelik a pulzusszámot és csökkentik a vérnyomást. A jelen találmány szerinti vegyületel" fent leírt szív- és érrendszeri hatásainál profilja a kórosan magas vérnyomás kezelésére használt hasonló szerekhez viszonyítva 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
