192749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyi kezeléshez alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
10 192749 11 cerin-kokoát vagy propilén-glikol-mirisztát. Az előnyős emulgeálószer a fenti meghatározás szerint a 9) csoportba tartozik, elsősorban a poli-oxi-etilén-(10)-oleil-éter, amelynek HLB-értéke körülbelül 12-13. Clemastinnal magas clemastin-koncentrá- 5 ciójú mikrogélek állíthatók elő, míg ilyen magas clemastin-koncentrációjú stabil makróemulziók előállítása nehéz. A tizanidin esetében a mikroemulzió az alkotórészeket előnyösen a következő kon- 10 centrációk valamelyikében tartalmazza: 6-10% tizanidin, 15-25% vízzel nem elegyedő szerves oldószer, 15-25% emugeálószer, 5-10% segédemulgeálószer, 30-35% víz. Előnyösen a mikroemulzió az alkotórészeket a következő koncentrációk valamelyikében tartalmazza: 2° 7.5- 8,5% tizanidin, 19.5- 21,5 vízzel nem elegyedő szerves oldószer, 19- 22% emulgeálószer, 5.5- 21,5% segédemulgeálószer, 32- 42% víz. Még konkrétabban, a mikoremulzió az alkotórészeket a következő koncentrációk valamelyikében tartalmazza: 8-8,4% tizanidin, 20- 21% vízzel nem elegyedő szerves oldószer, 20-21% emulgeálószer, 6,2-8,4% segédemulgeálószer, 33- 42% víz. Természetesen a vízzel nem elegyedő szerves oldószer az emulgeálószer és a segédemulgeálószer kiválasztása a mikroemulziós rendszer számára az egyes, farmakológiailag aktiv hatóanyagoktól függően változik, így egyes esetekben egy bizonyos vivőanyag az egyik rendszerben megfelelő lehet, például mint vízzel nem elegyedő szerves oldószer, egy másik rendszerben pedig például 45 mint segédemulgeálószer. A gyógyszerkészítmény pH-ja bör-kompatibilis pH-ra állítható be megfelelő savakkal vagy bázisokkal, előnyösen gyenge savakkal vagy bázisokkal, például tejsavval 50 vagy ecetsavval. Előnyösen a farmakológiailag aktív hatóanyag - legalábbis részben - szabad formában van, például szabad bázis formájában, mivel így megnövelhető a bőrön történő áthatolás. Alkalmas módon a mikro- 55 emulzió pH-ja gyengén savas. Más bőr-kompatibilis hatóanyagok is szerepelhetnek, például vízzel nem elegyedő oldószerek, mint a propilén-glikol, az etanol és az izopropanol vagy vízoldékony filmképző 60 szerek, melyeket kozmetikai készítményekben használnak, például részben hidrolizált kollagén-eredetű, közepes molekulasúlyú polipeptidek, melyek csökkentik az oldószer elpárolgásét a bőrbe történő bedörzsölés után. 65 25 30 35 Természetesen a mikroemulziónak bör-kompatibilis alkotórészekből kell állnia. A komponenseknek nem-toxikusaknak, nem allergizálódóknak és a bőrszövet által jól tolerálhatóknak kell lenniük. Az ilyen összetevőket standard akut és krónikus tesztek alapján lehet kiválasztani. A teszteket emberi bőrön vagy érzékenyebb állati, például tengerimalac-bőrön végezhetjük el. A találmány szerinti mikroemulziók alkalmazhatók a farmakológiailag aktív hatóanyagok bőrön keresztül történő adására, a bőrön való áthatolást megnövelő hatásuk, továbbá azon képességük következtében, hogy nagy mennyiségű farmakológiailag aktiv hatóanyagot tartalmazhatnak. A bőr-penetrációt megnövelő hatást vizsgálhatjuk standard in vitro és in vivo tesztekben, például emberi bőr alkalmazásával. Az egyik in vitro teszt jól ismert diffúziós teszt, amelyet a H. Schaeffer és munkatársai által leírt elvek alapján végezhetünk el, izolált emberi bőr használatával [H. Schaffer et al, Adv. Pharmacol. Ther. (Proc. 7tH Int. Congr. Pharmacol) 9, 223-235, 1978. ed. by Y. Cohen, Pergamon, Oxford, 1979; H. Schaeffer et al, Current Problems in Dermatology 7, 80-94, Ed. G.A. Simon et al, Karger, Basel, 1978; J.M. Franz et al, Arch. Dermatol. Res. 271, 275-282, 1981.] A farmakológiailag aktiv hatóanyagok radioaktív, jelzett formáját tartalamzó mikroemulziókat sértetlen emberi hasi bőr körülbelül 2 cm^es, izolált darabjaira helyezzük, körülbelül 5-10 mg mikroemulzió mennyiséget négyzetcentiméterenként. A bőrt 32 °C-on tartjuk, egy felső kamra és egy alsó kamrába helyezett fiziológiás sóoldat között. 100, 300 és 1000 perc múlva a bőrt 32 °C-on kifeszítve rögzítjük. A bőr felületéről eltávolítjuk a maradékot egy pamut törlőrongy segítségével, és megmérjük a radioaktivitást. A szaruréteget lehántjuk, és a radioaktivitást minden egyes eltávolított részben meghatározzuk. A megmaradó bőrt lefagyasztjuk, és körülbelül 20-40 p-os metszetekre vágjuk mikrotom segítségével. A radioktivitást meghatározzuk a különböző metszetekben. Szintén megmérjük a radioaktivitást a bőr alsó ré tegével érintkező vizes sóoldatban. Mivel általában a farmakológiailag aktív hatóanyagnak a szarurétegen való áthatolás jelenti a sebességet meghatározó lépést, a farmakológiailag aktív hatóanyagnak a szarurétegen átjutott mennyisége a szisztémás aktivitás szempontjából lényeges. A farmakológiailag aktív hatóanyag ezen részét, melyet a különböző börrétegek tartalmaznak - azaz a felhám, a felső, körülbelül 800 u vastag és az alsó, körülbelül 1000 ju vastag irharéteg, valamint a körülbelül 1500 n vastag bőr alatti kötőszövet -, élőben a kapilláris-rendszer 7
