192749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyi kezeléshez alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
8 192749 9 9) poli-etilén-glikol és egy 12-18 szénatomos alifás alkohol monétere, melynek HLB-értéke 10-18 közötti vagy 10) egy 6-22 szénatomos alifás karbonsav észtere a) poli-etilén-glikollal, b) szacharózzal, c) szorbitánnal vagy d) poli-etilén-glikol-szorbitán-éterrel; ha az észter HLB-értéke 10-18 közötti, megfelelő emulgeálószerek lehetnek. Az emulgeálószerek HLB-értéke előnyösen 12 és 15 között van. (A HLB-értékek a hidrofil-lipofil egyensúly mutatói az emulgeálószerben. Az irodalom részletesen tárgyalja ezt a kérdést, például: Pharm. Act. Helv. 44,9 1969. és H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Chemie, 2nd Edition, 1981, Editio Cantor AG, BRD). A 9) csoport előnyös példája a kereskedelmi forgalomban lévő poli-oxi-etilén-(lO)-oleil-éter. A mikroemulziók vízzel nem elegyedő szerves oldószereit előnyösen az 1) vagy a 2) csoport vivőanyagai közül, de elsősorban az 1) csoportból választjuk, a segédemulgeálószereket a 7), az emulgeálószereket pedig a 9) csoportból. A szerves oldószer, az emulgeálószer és a segédemulgeálószer helyes megválasztása többek között az alkalmazott farmakológiailag aktiv hatóanyag függvénye. A farmakológiailag aktív hatóanyag bármely olyan vegyület lehet, mely képes áthatolni a bőr szarurétegén, például legfeljebb 3000 lehet a molekulasúlya, bár esetleg nagyobb molekulasúlyú vegyületek is használhatók. Általában a farmakológiailag aktív hatóanyag molekula súlya célszerűen 1000 alatt van. Alkalmas módon az aktív hatóanyag hidrofil-lipofil egyensúlya megfelelő. Az aktiv hatóanyag molekulája például - alkalmas módon - szerkezetileg szilárd, lehetnek benne aromás csoportok, és nem tartalmaz sok reaktív csoportot, amilyen például a hidroxil-csoport. A találmány szerinti mikroemulziók igen nagy mennyiségű aktív hatóanyagot képesek tartalmazni, például 5-15%-ban sőt akár leg-, feljebb a teljes súly 20%-ában is. Amikor szisztémás hatást kívánunk elérni, a farmakológiailag aktív hatóanyagnak eléggé aktívnak kell lennie a szisztémás terápiás hatás eléréséhez, azaz a bőrön 10'8 mól cm"zh_1 nagyságrendben kell penetrálnia. Ha helyi hatást kívánunk elérni a mélyebb bőrrétegekben, akkor elegendő lehet a 10'9 mól cm^h'1 penetrációs fluxus. Megfelelő hatóanyagoknak azokat nevezhetjük, amelyek orális napi adagja körülbelül 0,1- -20 mg, előnyösen legfeljebb 1 mg. A találmány szerinti mikroemulziók bármely aktív hatóanyag szisztémás adására alkalmasak. Alkalmas módon használhatók profilaktikus (megelőző) szerekként és miotonolitikumként (izomfeszülés-oldóként). A találmány szerinti mikroemulziók felhasználhatók a szaruréteg alatt ható aktív anyagok adagolására, így például akne-ellenes vagy gomba-ellenes szerek adására. Az aktív hatóanyagokra példaként említhetjük a következőket: (E)-metil-6,6-dimetil-N-(naftil-metil)-hept-2-en-4-inil-l-amin, azaz proquazon; (E)-N-metil-N-(l-naftil-metil)-3-fenilpropen-2-il-amin - a későbbiekben naftifin -; 4-(l-metil-4-piperidilidén)-4H-benzol-i (4,5)ciklohepta(l,2-b)tiofén-10(9H)-on - a későbbiekben ketotifen -; 4- (l-metil-4-piperidilidén)-9,10-dihidro-4H-benzo(4,5)ciklohepta(l,2-b)tiofén - a későbbiekben pizotifen -; grizeofulvin; fluocinolon-acetonid; triamcinolon-acetonid; 14— 0—{5—( 2-amino-1,3,4-triazol-il )- tioacetil]-dihidro-mutilin és előnyösen a (+)-l-metil-2-[2-(oc-metil-p-kloro-difenil-metoxi)-etil]-pirrolidin - a későbbiekben clemastin - és elsősorban az 5- klór-4-(2-imidazolin-2-il-amino)-2,l,3- -benzo-tiadiazol - a későbbiekben tizanidin A clemastin tekintetében a mikroemulzió az alkotórészeket előnyösen a következő koncentrációk valamelyikében tartalmazza: 5-15% clemastin, 5-30% vízzel nem elegyedő szerves oldószer 15- 25% emulgeálószer, 5-25% segédemulgeálószer, 10-45% viz. Még előnyösebben a mikroemulzió az alkotórészeket a következő koncentrációk valamelyikében tartalmazza: 7.5- 12,5% clemastin, 7.5- 28,5% vízzel nem elegyedő szerves oldószer, 19.5- 22% emulgeálószer, 7.5- 22,5% segédemulgeálószer, 13-42% víz. Legelőnyösebben a clemastin-mikroemulzió az alkotórészeket a következő koncentrációk valamelyikében tartalmazza: 8-12% clemastin, 8-27% vízzel nem elegyedő oldószer, 20-21% emulgeálószer, 15-40% víz. A vívőanyagokat - mint szerves oldószereket - előnyösen a fenti meghatáx'ozás szerinti 1) csoportból választjuk. A fenti meghatározás szerint a 3) csoportba tartozó vivőanyagok szerves oldószerként vagy segédemulgeálószerként szerepelhetnek, különösen a propilén-glikol-monolaurát. A segédemulgeálószer lehet a 6) csoportba tartozó vivóanyag is, a fenti besorolás alapján, főleg poli— (7)—etilén— glikol—gli — 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
