192749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyi kezeléshez alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
4 192749 5 Továbbá, az ajánlott szénhidrogén oldószerek emberen nem alkalmazhatóak. Megállapítottuk, hogy előállíthatok olyan, farmakológiailag aktiv hatóanyagokat és bőr-kompatibilis vivőanyagokat tartalmazó mikroemulziók, amelyek különösen előnyös penetrációs tulajdonságokkal rendelkeznek ahhoz, hogy penetrációs fluxusuk elegendő legyen terápiás hatás kifejtésére a mélyebb bórrétegekben vagy szisztémás keringésen keresztül, amint azt a későbbiekben említendő vizsgálatok bizonyítják. Egyfelől a találmány tárgya bemutat egy bőrön áthatoló gyógyszerkészítményt, mely bőrön penetráló, farmakológiailag aktív hatóanyagot tartalmaz, és amelyben a készítmény bőr-kompatibilis vivőanyagokból képződött mikroemulzió formájában található. Más szempontból a találmány tárgya bemutat egy módszert a bőrön penetráló, farmakológiailag aktív hatóanyag bőrön történő áthatolásának növelésére, ami abból áll, hogy az aktiv hatóanyagot bőr-kompatibilis vivőanyagokból álló mikroemulzió formájában alkalmazzuk a bőrön. Egy további szempontból a találmány tárgya bemutatja a bőr-kompatibilis vivőanyagokból álló mikroemulzió használatát a bőrön áthatoló, farmakológiailag aktív hatóanyag perkután módon (bőrön keresztül) történő alkalmazása esetében. Egy még további szempontból a találmány tárgya eljárás a bőrön áthatoló gyógyszerkészítmények előállítására. Ez mikroemulzió képzéséből áll: vízből, bőrön áthatoló, farmakológiailag aktív hatóanyagból és bőr-kompatibilis vivóanyagokból - melyek vízzel nem elegyedő szerves oldószerként képesek viselkedni -, továbbá emulgeálószerből és segédemulgeálószerből. A mikroemulziók a szokásos módon hozhatók létre, helyi hatású gyógyszerkészítmények előállítása céljából. A bőr-kompatibilis farmakológiailag aktiv hatóanyagot, a vízzel nem elegyedő szerves oldószert, a vizet, az emulgeálószert és a segédemulgeálószert összekeverjük, alkalmas módon maximum 100 °C-on - például körülbelül 60 °C és 95 ° közötti hőmérsékleten - majd a keveréket lehűtjük. Nem fontos, hogy a mikroemulzió képzése 32 ° felett történjék. Ha a mikroemulziót 32 °C felett hozzuk létre, akkor a fázis-átalakulásoknak előnyös módon reverzibiliseknek kell lenniük. Valóban igen gyakori jelenség, hogy magas hőmérsékleteken tejszerű makroemulzió jön létre, mely a hűtés során egy vagy több átmeneti zavaros fázissal váltakozó mikroemulziós fázisokon megy át. Ajánlatos, hogy a mikroemulzió képzése körülbelül a 20 °C és 32 °C közötti tartományban, előnyösen körülbelül 15 °C és 35 °C között történjék. A vízzel nem elegyedő szerves oldószer lehet például valamely szénhidrogén vagy lipid. Egy emulgeálószerre is szükség van, mely létrehozza az .olaj-a-vízben ' vagy .viz-az-olajban ' emulziót, melyben az olaj a vízzel nem elegyedő szerves oldószer. A segédemulgeálószer elősegíti a mikroemulzió képzését és stabilitásának biztosítását. A segédemülgeálószer kémiai szerkezete vagy lánchosszúsága döntő tényező az emulziós cseppecskék vagy részecskék nagyságának szabályozásában, és összhangban kell lenniük az emulgeálószer szénhidrogén részének szerkezetével vagy lánchosszúságával. A segédemulgeálószernek kompatibilisnek kell lennie a lipofil fázist alkotó, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel. A szerves oldószer-emulgeálószernek és a segédemulgeálószernek szintén kompatibilisnek kell lenniük a farmakológiailag aktív hatóanyaggal. Természetesen lehetséges, hogy ugyanaz a vivőanyag szerepel vízzel nem elegyedő szerves oldószerként és egyidejűleg segédemulgeálószerként. Alkalmas módon azonban különböző vivőanyagokat használunk szerves oldószerként és segédemulgeálószerként. A mikroemulziók lehetnek színtelenek vagy színesek, például sárgák. Megfelelő emulgeálószer és segédemulgeálószer kombináció lehet például egy vizoldékony, nem-ionos emulgeálószer és egy megfelelő lánchosszúságú zsíralkohol együttese. Egy másik megfelelő kombináció lehet vízoldékony és vízben oldhatatlan, nem-ionos, tenzidek keveréke. Alkalmas módon a vízzel nem elegyedő szerves oldószer, a segédemulgeálószer és az emulgeálószer közül legalább kettőben lennie kell egy-egy 12-20 szénatomos lánchosszúságú résznek. Bármely konkrét rendszer esetében, mely bőr-kompatibilis, farmakológiailag aktiv hatóanyagból, vizzel nem elegyedő szerves oldószerből, vízből, emulgeálószerből és segédemulgeálószerből áll, a vivőanyagok relatív mennyisége változtatható, és a teljes fázisra megrajzolhatók az egyensúlyi diagramok. Néha alkalmasabb először bármely hőmérsékleten előállítani a mikroemulziót - akár szobahőmérséklet felett is - a vivőanyagok egyik sorozatából, abból a célból, hogy kompatibilitásukat kimutathassuk, majd ezután kissé megváltoztatni a mennyiségeket, hogy megfelelő mikroemulziót hozzunk létre szobahőmérsékleten. A következő, igen vázlatos útmutató alapján a mikroemulzió tartalmazhat: a) 0,01-15% bór-kompatibilis, a bőrön áthatoló, farmakológiailag aktiv hatóanyagot; b) 5-30% - például 10-30% - bői—kompatibilis, vízzel nem elegyedő szerves oldószert; c) 10-30% bőr-kompatibilis emulgeálószert; d) 4-30% bőr-kompatibilis emulgeálószert és e) 15-55% vizet. R 10 15 20 25 30 35 <0 45 50 55 60 65 4
