192749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyi kezeléshez alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
2 192749 3 A találmány tárgya eljárás helyi hatású gyógyszerkészítmények előállítására, különös tekintettel azokra, amelyek a bőr szarurétegén nehezen áthatoló, farmakológiailag aktív hatóanyagot tartalmaznak. A helyi hatású gyógyszerkészítmények terápiás hatékonysága többek között a farmakológiailag aktív hatóanyag felszívódásai és a bőrön való áthatoló (penetrációs) képességétől függ. Mielőtt a helyileg alkalmazott, farmakológiailag aktív hatóanyagok kifejthetik hatásukat a megfelelő hatáshelyen - a szaruréteg alatti mélyebb bőrrétegekben vagy másutt a testben - át kell hatolniuk a bőr szarurétegén (stratum corneum). A szarurétegen történő áthatolás jelenti az egész perkután (bőrön keresztüli) folyamat sebességét meghatározó lépését, és ezt a farmakológiailag aktív hatóanyag tartalék-képződése kiséri, azaz a farmakológiailag aktiv hatóanyag lerakódása ezen és ebben a rétegben. Ritka esetben a farmakológiailag aktiv hatóanyag normálisan folyékony, és hatékonyan átjut a bőrrétegen; ilyen például az izoszorbid-dinitrát vagy a glicerin-trinitrát. Más esetekben különböző módszereket kell alkalmazni a farmakológiailag aktiv anyagnak a szarurétegen történő megfelelő áthatolása érdekében, különösen az általában szilárd formában alkalmazott aktiv hatóanyag képes áthatolni a bőr szarurétegén, ha a szokásos módon alkalmazzák a bőrre, például triglicerid- vagy paraffinkenőcsként, de penetrációs fluxusa kisebb, mint 10'9 mól cm-2 h'1, például 10~10 mól cm-zh_1. Az ilyen farmakológiailag aktív hatóanyagokat a későbbiekben a bőrön nehezen penetráló farmakológiailag aktív hatóanyagoknak nevezzük. A penetrációs ráta növelésének egyik módszere az, hogy a bőrön nehezen áthatoló farmakológiailag aktiv hatóanyagot valamilyen nem-toxikus oldószerben oldják fel, amely bőr-kompatibilis, azaz hosszabb idő alatt sem okoz bőr-iritációt, amint azt az emberi bőrt vagy érzékenyebb tengerimalac-bőrt alkalmazó standard tesztek mutatják. Az oldatok alkalmazhatók makroemulziók, azaz átlátszatlan .olaj-a-vizben" vagy .víz-az-olajban" rendszerek formájában, melyek vízből és vízzel nem elegyedő szerves oldószerekből képződnek, egy emulgeálószer jelenlétében. Az ilyen rendszernek számos hátrányuk is van, különösen a bőrön nehezen áthatoló farmakológialilag aktiv hatóanyagok esetében. Megállapítottuk, hogy az olyan, bőrön áthatoló gyógyszerkészítmények, melyek mikroemulzió formájában vannak, különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek a bőrön nehezen penetráló farmakológiailag aktív hatóanyagok tekintetében. Az egyik legújabb, mikroemulziókkal foglalkozó beszámolót M. Rosoff írta (Progress in Surface and Membrane Science 12, p. 405, 1978, Academic Press). A mikroemulziók általában színes vagy színtelen (.olaj-a vízben" vagy .viz-az-olajban") emulziók, melyekben a részecskék vagy cseppecskék átmérője kisebb, mint 150 nm, ami kevesebb a fény hullámhosszának egynedgyedénél. Ezek tehát nem szórják a fényt, a részecskék vagy cseppecskék átmérője például valamely jelenlévő, elég kicsiny kolloid molekula-aggregátumból adódik. Az emulzió tehát optikai mikroszkópos eszközzel nézve átlátszó. Az emulzió lehet izotrop vagy anizotrop. Az anizotrop szerkezet röntgen-technika segítségével figyelhető meg. A mikroemulzióban lévő részecskék lehetnek gömb alakúak, de más szerkezetek is lehetségesek, például lemezes, hatszögletű vagy izotrop szimmetriájú folyékony kristályok. A mikroemulziókat általában egy emulgeálószerből (felületaktív anyagból) és egy segédemulgeálószerből (azaz egy segéd-felületaktiv anyagból, poláris adalékanyagból, segédszolubilizálószerből) állítják elő, mely az .óla j-a-vizben " fázisok közötti határfelületi feszültséget igen kis értékre csökkenti (jellemzően 10"3 N/m, azaz 1 din/cm alá). A mikroemulziók a gyakorlatban sokszor spontán módón alakulnak ki, és termodinamikailag egyetlen, stabil fázist alkotnak. Ellenben a makroemulziók termodinamikailag instabil, két fázisú rendszerek, és képzésükhöz energiaközlésre van szükség, melegítés vagy gyors keverés formájában. A mikroemulziók más területeken jól ismertek, például kozmetikai szerek, padlófények, festékek vagy táplálékok formájában. A mikroemulziókra vonatkozó szabályok azonban bizonyos fokig jórészt empirikusak (lásd például: Microemulsion Theory and Practice, p. 34-56, 1977, Ed. L. Prince), és mostanáig nem állítottak elő bőr-kompatibilis vivőanyagokból a bőrön áthatoló gyógyszerkészítményeket, a bőrön nehezen penetráló farmakológiailag aktív hatóanyagok szisztémás adása céljából. J. - Ziegenmeyer és C. Führer [Acta Pharmaceutics Technologies 26(4) p. 273-275, 1980] leírtak egy mikroemulziós gyógyszerkészítményt, mely 1% tetraciklin-hidrokloridot és dekanolt tartalmaz. A készítmény azonban nem képes kifejteni a tetraciklin összes szisztémás terápiás hatását, mivel a gyógyszerkészítmény tetraciklin koncentrációja túlságosan alacsony. Még fontosabb tényező, hogy a dekanol nem bőr-kompatibilis. Például érzékeny állati bőrön végzett irritációs tesztekben a tengerimalac-bőr mérsékelt irritációját, nyúlbőrön pedig súlyos irritációt figyeltek meg (lásd például: Industrial Hygiene and Toxicology Second Revised Edition, Editor F. Patty, Vol. II, p. 1467, 1962, Inte rscience Publishers, John Wiley, New York and London). Kevésbé érzékeny emberi bőrrel végzett tesztekben a dekanol hatásénak 24 órán át kitett bőr súlyos irritécióját figyelték meg [például: W. Kästner, J. Soc. Cosmet. Chemists, 28, p. 753 (741-754), 1974]. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
