192728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxo-pirido(2,3-d)pirimidin-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 192 728 4 1. példa (±)-3,4,5,8-Tetrahidro-7 -metil-4-oxo-5 -fenil-pirido [2,3 -d]pirimidin-6-karbonsav-etil-cszter (a eljárás) 4.5 g (150 millimól) nátrium-hidrid (80 %-os, folyékony paraffinban) és 75 ml vízmentes dimetil-formamid szuszpenziójához keverés közben, cseppenként, nitrogénatmoszférában 200 ml dimetil-formamidban oldott 40,6 g (123 millimól (±)-2-amino-l ,4- -dihidro-6-metil-4-fenil-piridin -3,5 -dikarbonsav-dietil-észtert adunk. A gázképződés csökkenésekor a keverést szobahőmérsékleten 30 percig folytatjuk, majd cseppenként 250 ml dimetil-formamidban oldott 10,0 g (123 millimól) s-triazint adunk az elegyhez. A reakciókeveréket 16 órán át 110 °C-on melegítjük, majd lehűtés után vákuumban bepároljuk. A sötét maradékot szilikagélen diklór-metán/metanol 95:5 eluenssel kromatografáljuk. A 0,5 Rf-értékű frakciót izoláljuk, acetonnal forrásig melegítjük, és a lehűtés után kivált kristályokat további tisztítás céljából etanolból átkristályosítjuk. (±)-3,4,5,8-Tetrahidro-7-metil-4-oxo-5-fenil-pirido [2,3-d]-irimidin-6-karbonsav-etil-észtert kapunk beige-színű kristályok alakjában; olvadáspont 303—305 °C (bomlás). Hozam: 52 %. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 1 .a) (±)-5-(2-fluor-fenil)-3,4,5,8-tetrahidro-7-metil-4-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav-etil-észter, a) eljárás; olvadáspont 264—265 °C (etanolból), hozam: 49 %, 1 .b) (±)-3,4,5,8-tetrahidro-7-metil-5-(2-nitro-fenil)-4-oxo-pirido[2,3-djpirimidin-6-karbonsav-etil-észter, a) eljárás; olvadáspont 264-265 °C (etanolból), hozam: 31 %, 1 .c) (±)-3,4,5,8-tetrahidro-7-metil-5-(2-nitro-fenil)-4-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav-etil-észter, a) eljárás; olvadáspont 280—282 °C (etanolból), hozam: 61 %, 1 .d) (±)-3,4,5-8-tetrahidro-7-metil-4-oxo-5-(2-trifluor-metil-fenil)-pirido[2,3-d]-pirimidin-6-karbonsav-metil-észter, a) eljárás; olvadáspont 294—295 °C [etil-acetát/etanol elegyből], hozam: 39 %, 1 .e) (±)-7-amino-3,4,5,8-tetrahidro-5-(2-metoxi-fenil)-4-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav-etil-észter, a) eljárás; olvadáspont 283—285 °C (etanolból), hozam: 64 %, 1 .f) (±)-3,4,5,8-tetrahidro-7-metil-5-(3-nitro-fenil)- 4-oxo-pirido [2,3 -d jpinmidin -6 -karbonsav-2 -(metoxi-etil)-észter, a) eljárás; olvadáspont 171—173 °C (etanolból), hozam: 26 %. 2 2. példa (±)-3,4,5,8-Tetrahidro-7-metil-5-(3-nitro-fenil)-4- -oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav-metil-észter (b eljárás) 17.5 g (70 millimól) 3-nitro-benzilidén-acetecetsav-metil-észtert és 7,8 g (70 millimól) 4-amino-6-hidroxi-pirimidint 800 ml vízmentes etanolban 20 órán át visszafolyatás közben forralunk. A lehűtés után kivált kristályokból etanolból át kristályosítva 289—290 °C-on olvadó tűk képződnek, hozam: 15 %. 3. példa (±)-5-(2-Fluor-fenil)-3,4,5,8-tetrahidro-3-izopropil-7-metil-4-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav- ^ -etil-észter 0,5 g (17 millimól) nátrium-hidrid (80 %-os, paraffinolajban) és 30 ml vízmentes dimetil-formamid szuszpenziójához keverés közben 30 ml dimetil-formamidban oldott 3,7 g (11 millimól) (±)-5-(2-fluor-fenil)-3,4,5,8 -tetrahidro-7-metil-4-oxo-pirido[2,3-d] pirimidin-6-karbonsav-etil-észtert csepegtetünk. A gázképződés csökkenése után a keverést szobahőmérsékleten még 30 percig folytatjuk; ezután 2,6 g (15 millimól) izopropil-jodid 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük hozzá. 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot 100 ml vízzel elkeverjük. A képződött kristályokat leszűrjük, szárítjuk, etil-acetátban oldjuk és szilikagélen toluol/etilacetát 1:1 eleggyel kromatografáljuk. A 0,3 Rf-értékű frakciót izoláljuk és diizopropil-éter/etanol elegyből átkristályosítjuk. (±)-5-(2-Fluor-fenil)-3,4,5,8-tetrahidro-3-izopropil-7-metil-4-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav-etil-észtert kapunk színtelen kristályok alakjában; olvadáspont 178—180 °C, hozam: 48 %. , Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 3.a) (±)-3,4,5,8-tetrahidro-3-izopropil-7-rnetil-4--oxo-5-fenil-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav-etil•észter (3.a); olvadáspont 184—185 °C [diizopropil-éter/etanol elegyből], hozam: 39 %, 3.b (±)-3,4,5,8-tetrahidro-7-metil-5-(3-nitro-fenil)-4-oxo-3-(3-propil-piperidino)-pirido[2,3-d]pmmidin-6-karbonsav-izopropil-észter (3 .b); olvadáspont 143— —145 °C (diizopropil-éterből), hozam: 58 %. A következő összehasonlító kísérleteket végezzük el az I általános képletű vegyületek farmakológiai hatásosságának kimutatása céljából: dl) Nyúl izolált simaizmát (1. táblázat) (érgyűrű-szeletek, artéria basilaris, a. coronaria, a. saphena) szervfürdőben úgy függesztjük fel, hogy az izometrikus kontrakciók mérhetők legyenek. A kontrakciót káliumdepolarizációval Tyrode-oldatban hozzuk létre. A kísérleti berendezés jól ismert standard modell olyan anyagok azonosításához, melyek blokkolják a kálium-depolarizáció folyamán megnyílt kalcium-csatornákat (Fleckenstein, Calcium Antagonism in Heart and Smooth Muscle, J.Wilex and Sons, 1983). b) Izolált papilláris izom (2. táblázat) Tengerimalac bal szívkamrájának papilláris izmát — izolált erekhez hasonlóan — szervfürdőben felfüggesztünk az izometrikus kontrakció mérése céljából. Az elektromos ingerlést 250/min frekvenciával végezzük (10 msec ingerlési idő, szupramaximális amplitúdó). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
