192728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxo-pirido(2,3-d)pirimidin-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 192 728 6 c) Spontán Inpertenziós patkány (3. táblázat) E kísérleti modellben genetikus eredetű hipertenziónál teszteljük az l.a) példa vegyületének vérnyomáscsökkentő hatását. A 3. táblázatból látható, hogy jó és dózisfüggő tartós vérnyomáscsökkentő hatás jön létre orális alkalmazás után. d) Narkotizált patkány E kísérleti modellben inaktinnal altatott patkányon vizsgáljuk az l.a) példa vegyületét 100 mg/kg i.d. adagolás után (n = 3). A szívműködés változatlan marad, míg a vérnyomás 40 %-kal a kiindulási érték alá esik (75 min p.a.). 1. táblázat Vegyületek koncentrációi (IC50, mól/liter), melyek a szervfürdőben lévő érgyűrűk K+-depolarizációs összehúzódását félmaximálisan gátolják. A táblázatban feltüntetett artériák nyúlból származnak; közepes átmérőjük 0,5—1,0 mm. Példa A. basilaris A. coronaria A. saphena 1. 8x1 O'6 IxlO'5 7x10‘6 l.a) 1,8x10'6 l,5xl(T6 1,2x10'6 3. 2xl0'5 2x10‘5 9X1CT6 l.b) ^4xl0’7 A/ lxlO'6 3.a) 3xl0‘8 4,5xl0'8 2. táblázat Tengerimalac izolált papillaris izmának kontrakció-amplitudó változásai (ingerlési gyakoriság 250/min, ingerlés időtartama 10 msec, ingerlési amplitúdó 10—20 V). IC = gátló koncentráció, ED = hatásos koncentráció mól/liter-ben. Az 50 és 100 index a félmaximális és maximális hatásnak felel meg. A % = a koncentráció-amplitúdó %-os változása a kontrolihoz viszonyítva. Példa sz. 1C100 A% IC50 A % í. 10’4-27 2.10’5- 13 EDioo A% ED50 % l.a) 10-6 * 52 1,5.10-8 * 26 3. 10'6 + 30 2,2.10"8 + 15 3. táblázat Az l.a) példa vegyületének hatása spontán hipertenziós patkányok szisztolés vérnyomására Példa Dózis Szisztolés vérnyomás %-os változása sz. mg/kg Alkalmazás utáni időpont orális 30 min 120 min 240 min 24 h 100-40-19 + 2-4 l.a) 50-32-8 ♦ 1 + 4 25-24-2 -1 + 5 12,5- 11-4 + 2- 1 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képletű 4-oxo-pirido[2,3-d]pi-1 ridin -származékok előállítására, ahol R1 jelentése szubsztituálatlan vagy halogénatommal, ‘rifluor-metil-csoporttal, nitrocsoporttal vagy 5 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált *eniIcsoport, R2 jelentése II általános képletű alkoxi-karbonil-csoporl, ahol R5 1—4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxí-alkil-csoport, 10 R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport, és R4 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilvagy az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó piperidino-alkil-csoport, 15 azzal jellemezve, hogy a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, álról R4 jelentése hidrogénatom, R1, R2 és R3 pedig a tárgyi körben megadott jelentésű, egy V általá- 20 nos képletű dihidropiridin-származékot — ahol R1, R2, R3 és Rs jelentése a fenti - s-triazinnal reagáltatjuk, és a kapott intermediert izolálás nélkül ciklizálási reakciónak vetjük alá, vagy 25 b) egy Vili általános képletű vegyületet — ahol R1, R2 jelentése a fenti és R3r egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomos alkil csoportot jelent — 6-amíno-4-hidroxi-pirimidinnel kondenzálunk, és a 30 kapott VI általános képletű vegyületet kívánt esetben a VII általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R4 jelentése a fenti, hidrogénatom kivételével, és X halogénatomot, főként klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. 35 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az I általános képletű vegyületek körébe tartozó olyan 4-oxo-pirido-[2,3-d]pirimidin-származékok előállítására, ahol R1 jelentése szubsztituálatlan, vagy előnyösen a 2-40 'agy 3-helyzetben halogénatommal, nitro-, metoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, R2 olyan II általános képletű alkoxi-karbonil-csoportot jelent, melyben 45 R5 metil-, etil-, izopropil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, R3 metil-, etil- vagy aminocsoportot jelent, R4 jelentése hidrogénatom, metil-, izopropilcsoport vagy piperidino-propil-csoport, 5Q azzal jellemezve, hogy olyan V vagy VIII általános képletű kiindulóanyagokat használunk, amelyekben R1, R2, R3, R5 a tárgyi körben megadott jelentésű, és R3 ' jelentése az 1. igénypont szerinti. 3. Eljárás a szív-érrendszerre ható gyógyszerké- 55 szítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az előző igénypontok bármelyike szerint előállított I általános képletű vegyületet — R1, R2, R3, R4 jelentése az 1. igénypont szerint — a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógygg szerkészítménnyé alakítjuk, db rajz
