192726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benztiazol-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 192 726 6 is, melyek a hatóanyagot valamilyen alapanyaggal, például trigliceridekkel, polietilén-glikonokkal vagy parafin szénhidrogénekkel keverve tartalmazzák. Parenterális beadásra alkalmas készítmények például a hatóanyag valamely vízoldható alakjának, például vízoldható sójának vizes oldatai, továbbá a hatóanyag szuszpenziói, például a megfelelő olajos injekció-szuszpenziók, melyekhez lipofil oldószerként vagy hordozóanyagként használhatunk zsírsav-olajokat — például szézámolajat — vagy szintetikus zsírsav-észtereket - például etil-oleátot - vagy triglicerideket, valamint a vizes injekció-szuszpenziók, melyek viszkozitásnövelő anyagokat — például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt — és adott esetben stabilizálószereket is tartalmaznak. A tinkturák és oldatok általában vizes-etanolos alapúak, és tartalmaznak többek között polialkoholokat, például glicerint, glikolokat és/vagy polietilén-glikolt, mint nedvesség-visszatartó anyagokat a párolgás csökkentése céljából, továbbá zsíradékpótló szereket, például zsírsav-észtereket és kisszénatomszámú polietilén-glikolokat, vagyis a vizes keverékben oldódó lipofil anyagokat, a bőrből az alkohol által eltávolított zsiradékok pótlására, valamint szükség esetén egyéb adalékanyagokat. Az alábbi példák a találmány illusztrálására szolgálnak, annak oltalmi körét nem befolyásolják. 1. példa 100 g N-[2-(terc-butil)-5-(piperidin-1-il)]-benzotiazol-6-il-tiokarbamid és 18 g ammónium-szulfát keverékét 300 ml vízmentes klór-benzolban 8 órán át viszszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, és a reakció során keletkező ammóniát nitrogén-gázárammal kifúvatjuk. Lehűlés után a reakciókeverékből eltávolítjuk az oldószert, és hexánnal extraháljuk. A hexános extrák - tumok 200 g szilikagélből készített tölteten leszűrjük, és a szűrletet bepárolva megkapjuk a (XI) képletü 2- -(terc-butil)-6-izotiocianáto-5 -(piperidin-l-il)-benzotiazolt, melynek olvadáspontja 112—114 °C. Kitermelés: 60 t%. A hidrokloridsó o.p.-ja 112—113 °C. A fenti reakció kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő: 1 kg 2,5-diklór-anilint 2500 mlpiridinben oldunk, keverés közben hozzáadunk 840 ml pivaloil-kloridot, és a keveréket 4 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. Lehűlés után a reakciókeveréket vízbe öntjük. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk, így megkapjuk az N-(terc-butil-karbonil)-2,5-diklór-anilint; o.p.: 74-76 °C. A fenti vegyület 369 g-nyi mennyiségét 1800 ml konc. kénsavval keverjük, és —2 °C-os hőmérsékleten, keverés közben, 1,5 óra alatt hozzáadjuk 465 ml konc. salétromsav és 230 ml víz keverékét. Ezután a keveréket további 0,5 órán át keverjük —2 °C-os hőmérsékleten, majd jeges vízbe öntjük. A szilárd anyagot leszűrjük, vízben szuszpendáljuk, majd híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával pH=7-re állítjuk be. Ezután a szilárd anyagot leszűrjük, vízzel és hideg alkohollal mossuk, így megkapjuk az N-(terc-butil-karbonil)-2,5-diklór-4-nitro-anilint. O.p.: 142— -145 °C. A fenti vegyületből 300 g-ot és 360 g foszfor-pentaszulfidot 2500 ml acetonitrilben keverés közben visszafolyatási hőmérsékleten forralunk 15 órán át, majd a keveréket lehűtjük és leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot alkoholból átkristályosítjuk, így megkapjuk az N-(terc-butil-tiokarbonil)-2,5-diklór-4-nitro-anilint; o.p.: 142—144 °C. A fenti vegyületből 462 g-ot 1200 ml dimetil-szulfoxidban 421 g vízmentes kálium-karbonáttal és 225 ml piperidinnel keverünk, és keverés közben 10 órán át 150 °C-os hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük ás vízbe öntjük. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel és izopropil-alkohollal mossuk, így 2-(terc-butil)-6- -nit:o-5-(piperidin-1-il)-benzotiazolt kapunk; o.p.: 147-148 °C. ^ 560 g aktivált vasnak 66 ml ecetsavat tartalmazó 500 ml desztillált vízzel készített szuszpenziójához 100 °C hőmérsékleten, nitrogéngázatmoszférában, részletekben 252 g fenti vegyületet adunk, és az elegye. 10 órán át refluxáljuk. Lehűlés után az elegyet szűrjük, a szilárd anyagot etilacetáttal extraháljuk, az extiaktumot bekoncentráljuk, hexánnal kezeljük és így a 6-amino-2-(terc-butil)-5-(piperidin-1-il)-benzotiazolt nyerjük; o.p.: 172—175 °C. A fenti vegyületből 288 g-ot 1500 ml izipropil-alkoholban 150 g vízmentes ammónium-tiocianáttal keverünk, keverés közben, nitrogén-atmoszférában 60 °C-ra melegítjük, majd cseppenként hozzáadunk 100 g konc. kénsavat. Ezután a keveréket 12 órán át viszszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A szuszpenzió pH-játlO %-os nátrium-hidroxid-oldattal 8-ra állítjuk be. A szilárd anyagot lesz jrjük, vízzel és metanollal mossuk, így megkapjuk az N-[2-(terc-butil)-5-(piperidin-1 -il)-benzotiazol-6-il]-tiokarbamidot; o.p.: 228—232 °C. 2. példa 1 g, az 1. példában leírt 2-(terc-butil)-6-izotiocianáto-5-(piperidin-1-il)-benzotiazolt és 0,5 g 3-merkapto-p ropionsavat 20 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában 24 órán át keverjük. Ezután az oldatot vízbe öntjük, a szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk. acetonitrilből átkristályosítjuk, így megkapjuk a 2-(terc-butil)-6- N-[(B-karboxi-etil-tio)-tiokarbonil]-am no -5-(piperidin-1-il)-benzotiazolt, o.p.: 158 °C. Kite rmelés: 531%. 3. példa 75 g 6-amino-2-(terc-butil)-5-(4-metil-piperazin-l-il)-benzotiazol, 29 g nátrium-hidrogén-karbonát és 1100 ml kloroform keverékéhez 0 °C-on, keverés közben hozzáadunk 41 g tio-foszgént, majd a keverést 4 ó'án át, 10 °C-os hőmérsékleten folytatjuk. A szilárd anyag leszűrése után az oldatot bepárolva sárga, szilárd anyagot kapunk, ezt vízben oldjuk, és az oldat pH-,át híg nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 7-re állítjuk be. A szilárd anyagot elválasztjuk, hexánnal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
