192726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benztiazol-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 192 726 8 extraháljuk, majd 150 g semleges aluminium-oxidon leszűrjük, így megkapjuk a 2-(terc-butil)-6-izocianáto-5-j4-metil-piperazin-l-il/-benzotiazolt; o.p.: 124—126 °C. Kitermelés: 62 t%. A fenti vegyülethez a kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 171 g, az 1. példában leírt N-(terc-butil-tiokarbonil)-2,5-diklór-4-nitro-anilint és 605 ml N-metil-piperazint 1700 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, az oldatot 8 órán át 140 °C-os hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A szilárd anyagot lehűtjük, vízzel és hideg izopropil-alkohollal mossuk, így 2-(terc-butil)-5-(4-metil-piperazin-l-il)-6-nitro-benzotiazolt kapunk; o.p.: 132—135 °C. A fenti vegyületből 86 g-ot 150 ml etanolban oldva, 30 g Raney-nikkel jelenlétében 45 °C-on hidrogénezünk. Az oldatot a katalizátor eltávolítása céljából leszűrjük, bepároljuk, majd a szilárd anyagot leszűrjük, így megkapjuk a 6-amino-2-(terc-butil)-5-(4-metil-piperazin-l-il)-benzotiazolt; o.p.: 130 °C. 4. példa 0,5 g, a 3. példában leírt 2-(terc-butil)-6-izotiocianáto-5-(4-metil-piperazin-l-il)-benzotiazolt és 0,25 g 3-merkapto-propionsavat 5 ml dimetil-formamidban oldva, 24 órán át nitrogénatmoszférában keverünk. Az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk, a kapott szilárd anyagot aceto-nitrilből átkristályosítjuk, így megkapjuk a 2-(terc-butil)-6- N-[(B-karboxi-etil-tio)-tiokarbonilj-amino -5-(4-metil-piperazin-l -il)-benzotiazolt; o.p.: 167—170 °C. Kitermelés: 61 t%. 5. példa 2,3 g N-[2-(terc-butil)-5-(pirrolidin-l-il)-benzotiazol-6-il)-tiokarbamid, késhegynyi ammónium-szulfát és 100 ml klór-benzol keverékét nitrogén-áramban 6 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. Ezután a klór-benzolt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot hexánban oldjuk, szilikagélen leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk, így megkapjuk a 2-(terc-butil)-6-izotiocianáto-5-(pirrolidin-l-il)-benzotiazolt; o.p.: 89— -90 °C. Kitermelés: 63 t%. A fenti reakció kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő : 94 g, az 1. példában leírt N-{terc-butil-tiokarbonil)-2,5-diklór-4-nitro-anilÍnt 360 ml dimetil-szulfoxid és 160 ml trietil-amin keverékében 10 órán át 140 °C- on, nitrogén-atmoszférában melegítünk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük és vízbe öntjük. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk, így a 2-(terc-butil)-5-klór-6-nitro-benzotiazolt kapunk; o.p.: 65—69 °C. A fenti vegyületből 7 g-ot 15 ml pirrolidinben oldva 10 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forralunk. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot alkohollal felforraljuk, majd lehűtjük, így 2-(terc-butil)-6-nitro-5-(pirrolidin-il)-benzotiazolt kapunk; o.p.: 115—117 °C. A fenti vegyületből 6 g-ot 300 ml metanolban oldva, 3 g Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, az oldatot bepároljuk, a szilárd anyagot leszűrjük, így 6-amino-2-(terc-butil)-5-(pirrob din—1-il)-benzotiazolt kapunk; o.p.: 130—132 °C. A fenti vegyületből 4,8 g-ot 20 ml izopropil-alkohólban 4 g ammónium-tiocianáttal keverünk, és nitrogén-atmoszférában 60 °C-ra melegítve, 2,5 g konc. kénsavat csepegtetünk hozzá. A reakciókeveréket 7 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd lehűtjük, vizes nátrium-hidroxid-oldattal erősen meglugosítjuk. A szilárd anyagot vízzel, majd metanollal mosva N-[2-(terc-butil)-5-(pirrolidin-l -il)-benzotilazol-ö-il]-tiokarbamidot kapunk; o.p.: 221 °C. 6. példa 143 g 6-amino-2-(terc-butil)-5-morfolino-benzotiazol, 168 g nátrium-hidrogén-karbonát és 200 ml kloroform keverékéhez hűtés és keverés közben 75 g tiofoszgént adunk. A keverést szobahőmérsékleten 10 ó án át folytatjuk, majd a szilárd anyagot hexánban o djuk, és az oldatot szilikagéllel töltött oszlopon leszűrjük. A szűrlet bepárlásával 2-(terc-butil)-6-izotiocianáto-5-(morfolin-4-il)-benzotiazolt kapunk, melynek olvadáspontja 141—143 °C. Kitermelés: 63 t%. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 170 g, az 5. példában leírt 2-(terc-butil)-5-klór-6- -nitro-benzotiazolt 200 ml morfolinban oldva 6,5 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forralunk, majd az oldatot lehűtjük és vízbe öntjük. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel és hideg alkohollal mossuk, így 2- -( erc-butil)-5-(morfolin-4-il)-6-nitro-benzotiazoJt kapunk; o.p.: 119-121 °C. 173 g 2-terc-butil-5-(morfolin-4-il)-6-nitro-benzotiazolt 5000 ml metanolban oldva, 40 g Raney-nikkel je'enlétében szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátor eltávolítása után az oldatot bepároljuk, és a szilárd anyagot leszűrve megkapjuk a 6-amino-2- -(ierc-butil)-5-morfolino-benzotiazolt; o.p.: 158-159 °(. 7. példa 100 g, a 6. példában leírt 2-(terc-butil)-6-izotiodanáto-5-(morfolino-4-il)-benzotiazol és 62,4 g 3-merkapto-propionsav keverékét 700 ml dimetil-formam dban, nitrogén-atmoszférában 15 órán át keverjük. A tiszta oldatot vízbe öntjük, az így kapott szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és levegőn megszárítjuk. A szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítva megkapjuk a 2-(terc-butil)-6- N-[(B-karboxi-etil-tio)-t iokarbonilj-amino -5 -(morfolin-4-il)-benzotializolt ; o.p.: 180,5—182,5 °C. Kitermelés: 701%. 8. példa 2 g 6-amino-2-(terc-butil)-5-(tiomorfolin-4-il)-benzotiazol és 2 g vízmentes kálium-karbonát keverékéhez 150 ml kloroformban, 0 °C-on, keverés közben hozzáadunk 0,6 ml tiofoszgént 5 ml kloroformban oldva. A keveréket 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
