192726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benztiazol-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 192 726 4 is kiteljed, melyekben valamely kiindulási anyagot a reakció körülményei között állítunk elő, vagy kívánt esetben a kiindulási anyagot só alakjában alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai ismertek, vagy amennyiben újak, ismert módszerekkel előállíthatok. A (II) általános képletű vegyületek olyan reakciósorozattal állíthatók elő, melynek kiindulási anyaga a 2,5-diklór-anilin. Ezt az anyagot valameny alkán-karbonsavkloriddal acilezzük, és az így kapott amid nitrálásával, majd az azt követő foszfor-pentaszulfidos kezelésével megkapjuk a (VIII) általános képletű tio-amidot, melyben R1 jelentése az (I) általános képletnél megadott. Ezt a vegyületet dimetil-szulfoxidos oldatban trietil-aminnal kezeljük, majd valamely nyíltláncú vagy gyűrűs szekunder aminnal reagáltatjuk, így egy (IX) általános képletű vegyületet kapunk, melyben Rj, R4 és Rj jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottakkal. A (IX) általános képletű vegyületet egy lépésben is megkaphatjuk a (VIII) általános képletű vegyületből oly módon, hogy dimetil-szulfoxidos oldatban, kálium-karbonát jelenlétében feleslegben alkalmazzuk a nyíltszénláncú vagy gyűrűs szekunder amint. A (IX) általános képletű aromás nitrovegyületet Raney-nikkel vagy aktív szénen megkötött palladium-katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel redukáljuk a (II) általános képletű vegyületté. Ezt a redukciót végrehajthatjuk az ismert kémiai módszerekkel is, például fémek (például cink vagy vas) és ásványi savak vagy alkán-karbonsavak, például ecetsav alkalmazásával. A második eljáráshoz kiindulási anyagként használt (III) általános képletű vegyületek hagyományos módszerekkel állíthatók elő a (II) általános képletű vegy lilétekből. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek az említett állatkísérletekkel végzett vizsgálata azt mutatja, hogy ezek a vegyületek kiváló mikro- és makrofülaricid hatásúak, például a limfatikus fllariózis, az orchocerciasis és a schistosomiasis kezelésében. A hatásos dózis napi 5—50 mg/kg orálisan 1—5 napon át. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények, melyek hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazzák, melegvérű állatoknak beadhatók enterálisan, például orálisan vagy rektálisan, valamint parenterálisan. Ezek a készítmények a hatóanyagot vagy önmagában, vagy pedig valamilyen, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyag adagolása függ az állat fajtájától, korától és egészségi állapotától, valamint a beadás módjától. A készítmények körülbelül 10 — körülbelül 90 %, előnyösen körülbelül 20 — körülbelül 60 % hatóanyagot tartalmaznak. Az enterális vagy parenterális beadásra szánt készítmények lehetnek egységdóziskivitelűek, például drazsék, tabletták, kapszulák, végbélkúpok vagy ampullák. Ezeket az ismert módszerekkel állítjuk elő, például hagyományos keverési, granulálási, diazsírozási, oldási vagy liofilizálási eljárásokkal. Például az orális beadásra szánt készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot elkeverjük a szilárd hordozóanyagokkal, a kapott keveréket adott esetben granuláljuk, majd a megfelelő adalékanyagok hozzáadása után — ha ez szükséges vagy megkívánt — a keveréket vagy granulátumot tablettákká vagy drazsékká dolgozzuk fel. Alkalmas hordozóanyagok a töltőanyagok, például cukrok — mint például a laktol vagy szorbitol — a cellulózkészítmények és/vagy kalcium-foszfátok, például trikalcium-foszfát vagy kalcium-hidrogénfoszfát, továbbá a kötőanyagok, például a keményítőpaszták, melyek például kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítőt tartalmaznak, a zselatin, tragant, metilcellulóz és/vagy polivinil-pirrolidon és/vagy kívánt esetben a dezintegrálószerek, mint például a fent említett keményítők, a térhálósított polivinil-pirrolidon, az agir-agar, az alginsav és sói, például a nátrium-alginát. Adalékanyagok például a gördülékenységet szabályozó szerek és lubrikánsok, mint például a szilicium-dioxid, talkum, a sztearinsav és sói, például magnéziumvagy kalcium-sztearát és/vagy a polietilén-glikol. A dr izsirozásra szánt tablettákat megfelelő, adott esetben gyomorsavnak ellenálló bevonatokkal látjuk el. E céra használhatók többek között tömény cukor-oldatok, melyek adott esetben arab mézgát, talkumot, poliv nil-pirrolidont, poli-etilénglikolt és/vagy titán-dioxidot tartalmaznak; alkalmas szerves oldószerekben vagy oldószer-keverékekben oldott lakkok, melyek gynmorsavnak ellenálló bevonatot képeznek; továbbá megfelelő cellulóz-készítmények — például acetil-cellulóz-ftalát vagy hidroxi-metil-cellulcz-ftálát — oldatai. A tabletták és a drazsébevonatok színezékeket va;y pigmenteket is tartalmazhatnak, például azonosítás céljából vagy a különböző hatőanyag-koncentráckk jelölésére. Egyéb, orális beadásra szánt gyógyászati készítmények például a szárazon töltött, zselatinból készült kapszulák, valamint az úgynevezett lágy (soft sealed) kapszulák, melyek zselatinból és egy lágyítóból, például glicerinből vagy szorbitból állnak. A szárazon töltött kapszulák a hatóanyagot tartalmazhatják granhátum formájában, egyéb anyagokkal, például töltőanyagokkal — mint például laktóz —, kötőanyagokkal — mint például keményítők — és/vagy lubrikánsokkal — mini például talkum vagy magnézium-sztearát — és adott esetben stabilizatorokkal keverve. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékokban — például zsírsav-olajokban, parafínolajbar. vagy folyékony polietilén-glikolban — oldva vagy szuszpendálva van jelen és stabilizátorokat is tártál nazhat. A rektálisan beadható gyógyászati'készítmények például a végbélkúpok, a hatóanyagot valamilyen végbélkúp-alapanyaggal keverve tartalmazzák. E célra alkalmas anyagok, például a természetes vagy szintetikus trigliceridek, a parafin szénhidrogének, a polietilén -glikolok és a magasabb szénatomszámú alkanolok. Használhatunk zselatinból készült végbél-kapszulákat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
