192726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benztiazol-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192 726 2 A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű benztiazol-származékok - ahol a képletben X jelentése kénatom; Rj jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése karboxi-(2—3 szénatomosjalkil-tio-csoport; vagy Rj és R3 együttes jelentése egy további kötés a C-N atomcsoporton belül; és R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt morfoiino-, tiomorfolino-, pirrolidino-, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperidino-csoport vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkanoílcsoporttal, (1-4 szénatomos)alkil-szulfonil-csoporttal, 2—5 szénatomos karbalkoxi-csoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált piperazino-csoport —, savaddíciós sóik, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az alkilcsoportok előnyösen metilcsoportok, továbbá lehetnek etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoportok. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek: felhasználhatók a parazita bélférgek, például a fonalférgek (nematódák), galandférgek (cesztódák) és szívóférgek (trematódák) irtására. Különösen jól használhatók a filariózis kórokozóinak — mint például Litomosoides carinii, Brugia malayi, Brugia pahangi, Dipetalonema viteae — pusztítására, azok kifejlődési stádiumában is. Ezek a vegyületek igen hatásosnak bizonyultak, mint makro- és mikro-filaricidek a többemlőjű patkány (Mastomys natalensis) és az afrikai egér (Meriones unguiculatus) filariózisának kezelésében, mely 5—25 mg/kg-os dózis 2—5-szőri orális beadásából állt. Különösen előnyösen alkalmazhatók az (la) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol a képletben R jelentése izotiocianáto— (-NCS), vagy (a) általános képletű csoport, Rj jelentése 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R4 és R$ jelentése a fentiekben megadott. A legelőnyösebben azok az (la) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazhatók, melyekben R jelentése izotiocianáto-vagy (a) általános képletű csoport, Rj jelentése terc-butil-csoport, R4 és Rg jelentése kis szénatomszámú alkil-, például metilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt heterogyűrűs csoportot — például pirrolidino-, piperidino-, morfino-, vagy metil-piperazino-, fenil-piperazino-, acetil-piperazino-, metán -szulfonil-piperazino-, metoxi-karbonil-piperazino-, vagy etoxi-karbonil-piperazino-csoportot — képeznek. Többféle eljárás ismeretes az olyan (I) általános képletű benztiazol-származékok előállítására, melyekben R2 és R3 együttes jelentése egy további kötés a C-N atomcsoporton belül. Az első eljárás (a/ eljárás) abból áll, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol X, Rj, R4, és Rs jelentése az (1) általános képletnél megadott — mert oldószerben tiofoszgénnel kezelünk. A második eljárás (b/ eljárás) szerint az (I) általános képletű izotiocianáto-benztiazol-származékokat (III ) általános képletű vegyületek — ahol X, Rt, R4 és Rs jelentése az (I) általános képletnél megadott, Rfi jele ítése pedig pirolízissel leszakítható aminocsoport - pirolízisével állítjuk elő. A pirolízist általában magas forráspontú oldószerekben, például klór-benzolban, visszafolyatási hőmérsékleten forralva hajtjuk vég e. \ fenti eljárásokkal kapott olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R2 és R3 együttes jelen'ése egy további kötés a C-N atomcsoporton belül, a szokásos módszerekkel alakíthatjuk át olyan (I) által; nos képletű vegyületekké, melyekben R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése karboxi-alkil-merkapto-csoport. így például olyan (I) általános képletű benztiazol-ditiokarbamát-származékokat, melyekben R2 jeltntése hidrogénatom, R3 jelentése pedig karboxi(2 -3 szénatomszámú) alkil-tio-csoport, úgy állíthatunk elő, hogy egy (I) általános képletű izotiocianáto-benztiazol-származékot egy (VI) általános képletű oj-merkapto-alkán-származékkal — ahol n jelentése 2 vagy 3, és R jelentése karboxicsoport — reagáltatunk. A fenti feljárásokat végezhetjük a szokásos módon, szobahőmérsékleten, hűtéssel vagy melegítéssel, atmoszférikus vagy megnövelt nyomáson és higítószer, katalizátor vagy kondenzálószer jelenlétében vagy ezek nélkül. Szükség esetén a reakciót végrehajthatjuk inert gáz — (például nitrogén-) — atmoszférában is. Az eljárás körülményeitől és a kiindulási anyagoktó függően a végterméket megkaphatjuk szabad bázis vagy savaddíciós sók alakjában. Az új vegyületek sa /addíciós sóit könnyen átalakíthatjuk szabad bázissá, például reagensekkel, mint például alkálifémek vagy ioncserélők. Másrészt a szabad bázisok szerves vagy szervetlen sót képeznek. Savaddíciós sók képzésére olyan savakat használunk, melyek gyógyászatilag elfogadható sók képzésére alkalmasak, például hidrogénhalogenidek, kénsav, foszforsavak, salétromsav, pt rklórsav, alifás, aliciklikus, aromás és heterociklusos karbonsavak és szulfonsavak, mint például hangyasav, esetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, maleinsav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, piroszőlősav, fenil-ecetsav, benzoesav, p-amino-benzoesav, antranilsav, p-hidroxi-tenzoesav, szalicilsav, p-amino-szalicilsav, metán-szulfonsav, etán-szulfonsav, hidroxi-etán-szulfonsav, eiilén-szulfonsav, halogén-benzol-szulfonsav, toluol-szulfonsav, naftalin-szulfonsav, szulfanilsav, metion'n, triptofán, lizin és arginin. Az új vegyületeknek a fenti savakkal képzett sói felhasználhatók a kapott szabad bázisok tisztítására is, ami abból áll, hogy a szabad bázisokat sókká alakítjuk, ezeket elválasztjuk egymástól, majd a bázisokat a sókból felszabadítjuk. A találmány a fenti eljárásoknak olyan változataira 5 10 15 20 25 30 35 .40 45 50 55 60
