192687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló hatású benzoxazo- származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
és R4 jelentése metil- vagy etilcsoport vagy amelyekben R3 és R4 jelentése metilcsoport. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítményt előnyösen orálisan alkalmazzák. Az orális adagolásnál a napi dózis kb. 0,05-100 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/kg. Az adagok 1 kg testsúlyra vonatkoznak. Egyes esetekben szükséges lehet, hogy a megadott értéktől eltérjünk, mégpedig a hatóanyaggal szembeni egyéni reagálástól függően, illetve a hatóanyag készítménnyé formálásától függően, vagy a beadagolás időpontjától illetve intervallumától függően. így például van olyan eset, amikor a már megadott mennyiség minimális értékével is kellő hatást érhetünk el, de létezik olyan eset is, amikor túl kell lépni az említett felső határértéket. Nagyobb mennyiségek alkalmazásakor ajánlatos ezt napi többszöri kis adagra elosztani. Az orális alkalmazásnál a hatóanyagot kapszulázhatjuk. A kapszulázás szokásos módon gyógyászatilag elfogadható excipitiensekkel történik, így például kötőanyagokkal (így zselatinozott kukoricakeményítővel, polivinil-pirrolidonnal vagy hidroxi-propil-metil-cellulózzal), töltőanyagokkal (így laktózzal, mikrokristályos cellulózzal vagy kálcium-foszfáttal), kenőanyagokkal (így magnézium-sztearáttal, talkummal vagy kovasavval), szétesést elősegítő anyaggal (így burgonyakeményítővel, vagy nátrium-keményítő-glikoláttal) vagy nedvesítőszerekkel (így nátrium-lauril-szulfáttal) állítjuk elő a készítményt. Orális alkalmazásnál vagy közvetlen becsöpögtetésnél a folyékony készítmények általában oldatok, szirupok vagy szuszpenziók, vagy száraz anyagként is előfordulhatnak, ilyenkor felhasználás előtt vízzel vagy egyéb oldószerrel feloldjuk. Ezeket a folyékony készítményeket a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő gyógyászatilag elfogadható adalékokkal, így például szuszpendálószerekkel, így szorbit-sziruppal, metilcellulózzal vagy hidráit, fogyasztásra alkalmas zsírokkal; emulgeálószerekkel, így például lecitinnel vagy gumiarábikummal; vízmentes hordozóval, így mandulaolajjal, olajos észterekkel vagy etil-alkohollal és konzerválószerekkel, így metil- vagy propil-parahidroxi-benzoáttal vagy szorbinsavval. A bukkális alkalmazásnál tablettákat vagy szopogatós pasztillákat használnak. Ezeket a készítményeket a szokásos módszerekkel állítjuk elő. A találmány szerinti vegyületeket parenterális alkalmazásnál injekcióként vagy infúzióként adagoljuk. Az injekciókat egységnyi dózisokban, például ampullákban vagy több dózisokban hozzáadagolt tartósítószerrel készítjük el. A készítményeket előállíthatjuk szuszpenzióként, olajos vagy vizes hordozókkal oldatként vagy emulzióként és ezek a készítmények tartalmazhatnak szuszpendálószereket, stabilizálószereket és/vagy diszpergálószereket. Alternatívként alkalmazhatjuk a hatóanyagot porként is, de 5 192 ebben az esetben a felhasználás előtt megfelelő hordozóanyaggal, például steril, pirogénmentes vízzel keverjük össze. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények hatóanyagainak a rendkívüli gyulladásgátló hatásét a következő farmakológiái vizsgálatok bizonyítják: 1. patkányláb-ödéma-vizsgálat: 1.1. módszer Hím patkányoknál (100-120 g) 0,1 ml 2%-os Carrageenin-oldattal (0,9%-os NaCl-os vizes oldatban feloldott), szubplantáris injekcióval akut gyulladásos lábödémát idéztünk elő. A Carrageenin-injekciós fertőzés után 1 és 4 órával megmértük a láb térfogatát. Kiszámítottuk a két mérés közötti lábtérfogat-eltérést. A vizsgálati anyagot 1%-os tilózban szuszpendáltuk és intragasztálisan beadagoltuk a Carrageenin-injekciózás után egy órával egy gyomorszájba nyúló szondával. A kontroll állatok csak a vivőanyagot (1%-os tilózt) kapták meg. A kezelt állatoknál tapasztalt térfogatnövekedés %-os gátlását a kontroll állatokhoz hasonlítva adtuk meg. A regressziós görbével kiszámoltuk a közepes gátlási adagot (EDso). 1.2. EDso-értékek 1. táblázat Példa száma EDso (mg/kg) ig 1. 15 2. 10 3. 20 4. 10 5. 20 6. 10 7. 20 8. 14 2. Leukociták vándorlásának vizsgálata: 2.1. módszer Hím patkányoknál (140-150 g) a nyakrészben bőr alá ültettünk 2%-os Carrageenin-oldattal átitatott poliészter-szivacsot [Higgs, G.A. és mtsai., Eur. J. Pharmacol. 66, 81 (1980), Ford-Hutchinson, A. W. és mtsai, J. Pharmacol. Methods 1, 3 (1978)]. Huszonnégy órával később a szivacskát eltávolítottuk. A behatolt leukociták kimosását PBS-oldattal végeztük (pH = 7,4, 0,5%-os tripszin, 10 egység/ml heparin) 37 °C hőmérsékleten és 30 perc alatt. Ezután a szivacskát óvatosan kinyomtuk és centrifugáltuk (15 :ü87 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
