192661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kéntartalmú 6-ketoprosztaglandin-származékok előállítására
7 192661 8 lönitjük el, hanem rögtön tovább reagáltatjuk az (I) általános képletű vegyületté. A (II) általános képletű vegyületek (III) általános képletű tiol- vagy tiolát-származékokkal való reagáltatását általában bázikus katalizátor jelenlétében és közömbös oldószerben vagy anélkül -50 és +20 °C, előnyösen -30 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Előnyös oldószerek az alkoholok, péládul a metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, terc-butanol, amil-alkohol, 2-metoxi-etanol vagy 2-etoxi-etanol; az éterek, például a dietil-éter, tetrahidro-furán (THF), dioxán vagy etilén-glikol-dimetil-éter, a klórozott szénhidrogének, például metilén-klorid vagy kloroform; vagy viz. Alkalmas bázikus katalizátorok például az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, például a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy kalcium-hidroxid; az alkálifém-alkoholátok, például a nátrium-metilát, nátrium-etilát, vagy kálium-(terc-butilát); bázikus sók, előnyösen karbonátok vagy acetátok, például a kálium-karbonát vagy nátrium-acetát; ammónia; aminok, előnyösen szekunder vagy tercier-aminok, például a trietil-amin, diizopropil-amin, diciklohexil-amin, dimetil-anilin, piperidin, 2,6-dimetil-piperidin, 2,2,6,6-tetrametil-piperidin, pirrolidin, piridin, kinolin, diazabiciklo(2,2,2)oktán vagy diazabiciklo(3,4,0)nonén; de primer aminok, például terc-butil-amin vagy ciklohexil-amin is alkalmazhatók, vagy kvaterner ammónium-hidroxid, például tetrametil-ammónium-hidroxid vagy különösképpen benzil-trimetil-ammónium-hidroxid. A katalizátorként megnevezett aminok, különösképpen a szekunder vagy tercier aminok egyidejűleg oldószerként is alkalmazhatók, és így az előzőekben említett közömbös oldószerek távollétében is végezhetjük a reagáltatást. Különösen célszerűen közömbös gáz atmoszférában, például nitrogéngáz atmoszférában végezzük a reagáltatást. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 és/vagy R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, szolvolizálószerrel kezelve, előnyösen semleges vagy savas körülmények között átalakíthatok olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyekben R1 és/vagy R4 jelentése hidrogénatom. Szolvolizálószerként előnyösen hidrolizálószereket alkalmazunk, például vizet vagy víznek szerves oldószerekkel való elegyét, és a reagáltatást végezhetjük katalizátor nélkül, vagy előnyösen savas katalizátor jelenlétében. Szerves oldószerként például alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt, butanolt, terc-butanolt, amil-alkoholt, 2-metoxi-etanolt, vagy 2-etoxi-etanolt; étereket, például dietil-étert, THF-t, dioxánt, vagy etilén-glikol-dimetil-étert; savakat, például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat vagy vajsavat; észtereket, például etil-acetátot vagy butil-acetátot; ketonokat, például acetont; amidokat, például dimetil-formamidot, (DMF) vagy foszforsav-hexametil-triamidot, nitrileket, például acetonitrilt; szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot (DMSO); szulfonokat, például tetrahidrotiofen-S,S-dioxidot, valamint ezen oldószerek egymással és/vagy vízzel alkotott elegyeit alkalmazhatjuk. A szolvolizálásnál savas katalizátorként hssználhatunk például szervetlen savakat, például hidrogén-kloridot, kénsavat, foszforsavat, hidrogén-fluoridot, hidrogén-bromidot vagy erős szerves savakat, például klórecetsavat, triklór- vagy trifluor-ecetsavat, me tán-, etán-, benzol- vagy p-toluol-szulfonsavat. Bázikus katalizátorként célszerűen alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, például nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxidct vagy bázikus sókat, például nátriumve gy kálium-karbonátot alkalmazunk. Alkalmazhatunk bázikus katalizátorként szerves bázisokat is, például etil-, dietil-, tiretil-, izopropil-, n-butil- vagy tri-(n-butil)-amint, dimetil-anilint, pirrolidint, piperidint, mórfolint, piridint, oc-pikolint vagy kinolint vagy kvaterner ammónium-hidroxidot, például tetrametil-ammónium-hidroxidot vagy benzil-trimetil-ainmónium-hidroxidot. A katalizátorok feleslegét alkalmazhatjuk oldószerek helyett. A szolvolizálást célszerűen -50 és +20 °C közötti, előnyösen -15 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Különösen könnyen alakíthatók át hidrolízissel az (I) általános képletű, R1 helyettesítőként hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt tartalmazó észterek a (I) általános képletű, R1 helyettesítőként hidrogénatomot tarta’mazó savakká. Az előzőekben ismertetett módon bázikus hidrolizálást végzünk, a hidrolizálást előnyösen enyhe reakciókörülmények között hajtjuk végre. Az észtercsoport enzimes lehasítása is lehetséges, például 0- -30 °C hőmérsékleten, vizes szuszpenzióban, lipázzal. Továbbá az (I) általános képletű, R4 helyettesítőként trialkil-szililcsoportot tartalmazó szilil-éterek alakíthatók hidrolizálással a megfelelő (I) általános képletű, R4 helyettesitőként hidrogénatomot tartalmazó szabad alkoholokká. A hidrolizálást előnyösen hi irogén-fluoriddal, vizes acetonitrilben, 0- -30 °C hőmérsékleten végezzük. Hasonló módon képezhetjük az (I) általános képletű hidroxilszármazékokat amelyekben R4 jelentése hidrogénatom, a megfelelő tralkil-szilil-halogenid, előnyösen klorid reagensekkel, előnyösen inert oldószer, például DMF jelenlétében éterezhetjük. Az (I) általános képletű vegyületeket általában különböző sztereoizomer formák elegyeként nyerjük, azaz általában racemátok elegyeként. A racemétokat a racemételegyekbőt izolálhatjuk és tisztán kinyerhetjük, például a vegyületek, vagy a vegyületek jól kristályosodó származékainak kristályosításával, különösen alkalmas a racemátok elkülönítésére a kromatográfiás eljárás, mind ab5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
