192661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kéntartalmú 6-ketoprosztaglandin-származékok előállítására
9 192561 10 szorpciós, mind megoszlásos kromatográfiás eljárást, vagy ezek kombinációját is alkalmazhatjuk. Oly módon is nyerhetünk optikailag aktív vegyületeket az ismertetett eljárásban, hogy optikailag aktiv kiindulási anyagokat alkalmazunk. Az (I) általános képletű vegyületek találmány szerinti előállításának kiindulási anyagai részben ismertek, nagyrészt azonban új vegyületek. Az új kiindulási vegyületek ismert vegyületekböl, ismert eljárásokkal analóg módon előállithatók, Így a (II) általános képletű vegyületek a következők szerint állíthatók elő. Az lœ-hidroxi-2oc-(6-karboxi-hex-2-enil)-3oc,4oc-oxido-ciklopentán (amely vegyület a Synth. Comm. 4 (6), 317 (1974) szakirodalmi helyről ismert) vagy ennek észtere N-bróm-szukcinimiddel l-oxa-2-(l-bróm-4-karboxi-butil)-5,6-oxido-biciklo(3,3,0)oktánná vagy ennek észterévé alakítható. Ezekből a vegyületekböl erős bázisokkal, például kálium-terc- b utiláttal 6-OXO-7 - ( 2oc ,3cc-oxido- 5oc- hid roxi- loc-ciklopentil)-heptánsav vagy ennek észtere állítható elő. Oxidálással, például Cr03-dal végzett oxidálással a megfelelő 2oc,3cc-oxido-5- -oxo-loc-ciklopentil-származékokat nyerjük, amelyekből az epoxidok hasítása és dehidratálás után a (II) általános képletű, R4 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket nyerjük. Ebből a vegyületből szokásos módon végzett éterképzéssel vagy észterezéssel nyerjük a többi (II) általános képletű vegyületet. A (III) általános képletű vegyületek 2-hidroxi-tiolok vagy azok alkálifém, alkáliföldfém, vagy adott esetben helyettesített ammóniumsó származékai. A (III) általános képletű tiolok többsége ismert, például a 2 256 537. sz., a 2 422 924. sz. és a 2 644 972. sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetik. A (III) általános képletű új vegyületeket ismert vegyületekböl, ismert eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő, például a megfelelő oxiránokból kén-hidrogénnel végzett reagáltatással, és adott esetben alkálifém-, alkáliföldfém- vagy adott esetben helyettesített ammóniumsóvá való alakításával. Hasonlóképpen reagáltathatók az oxiránok közvetlenül alkálifém-, alkáliföldfém- vagy ammónium-hidrogén-szulfidokkal, ily módon közvetlenül a (III) általános képletű, M helyettesítőként hidrogénatomtól eltérő jelentésű helyettesitőt tartalmazó vegyületeket nyerjük. A találmány körébe tartozik még a (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. A hatóanyagot legalább egy szilárd, folyékony és/vagy félszilárd hordozó- vagy segédanyaggal elegyítjük és a megfelelő dózisegységgé alakítjuk. A találmány szerint előállított készítmények a humán- vagy az állatgyógyászatban alkalmazhatók. Hordozóanyagként olyan szerves vagy szervetlen anyagokat használhatunk, amelyek az enterális (például orális) vagy parenterális alkalmazásmódban megfelelőek, a hatóanyagként alkalmazott vegyületekkel nem reagálnak. így például alkalmazhatunk vizet, növényi olajokat, benzil-alkoholt, poli(etilén-glikol)-t, glicerin-triacetátot, zselatint, szénhidrátokat, például laktózt vagy keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, vazelint. Orális alkalmazásra különösképpen alkalmasak a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, oldatok vagy cseppek, rektális alkalmazásra a kúpok, parenterális alkalmazásra az oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok. A találmány szerint előállított vegyületek liofilizálhatók, és a kapott liofilizátumot például injekciós készítmények előállítására alkalmazhatjuk. Az ismertetett készítmények sterilizálhatok és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, például síkosítóanyagot, konzerváló-, stabilizáló- és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, az ozmózisnyomást befolyásoló sókat, pufferanyagokat, színezékeket, íz és/vagy aromaanyagokat. Kívánt esetben a készítmények még további egy vagy több hatóanyagot is tartalmazhatnak, így például egy vagy többféle vitamint. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek gyógyászati hatásúak, különösképpen jól alkalmazhatók magas vérnyomás és szívelégtelenség kezelésére, továbbá a trombocita funkció befolyásolására, azaz aggregálódás-(adhézió)-gátlásra vagy ateroszklerotikus betegségek kezelésére. Az (I) általános képletű hatóanyagok ember és állatok terápiás kezelésére alkalmasak. Ezeket a találmány szerint előállított anyagokat általában az ismert szerekhez hasonlóan adagoljuk, általában 0,1-100 mg, különösképpen 0,5-50 mg hatóanyagot tartalmazó dózisegységekben. A napi adagolás előnyösen 0,01-1 mg/testsúly kg. A szükséges dózist egyénenként kell meghatározni, a dózis nagyságát számos tényező befolyásolja, például a kiválasztott vegyület hatásossága, a beteg kora, testsúlya, általános egészségi állapota, neme, valamint befolyásolják még a dózist a beteg táplálkozása, a gyógyszer adagolásának időpontja és módja, a kiválasztás sebessége, az alkalmazott gyógyszerkombináció, valamint az adott megbetegedés súlyossága. Előnyös az orális adagolás. A szívelégtelenség terápiás kezelésére eddig alkalmazott digitalis-glikozidokhoz hasonlítva a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek a következő előnyökkel bírnak: szélesebb terápiás hatókör, nincsenek nemkívánt mellékhatások és tehermente- 8Ítődik á periféria. A leírásban a hőmérsékletet mindenütt °C értékben adjuk meg. A Rf-értékeken Kieselgel hordozón, etil-acetát eluálószer alkal5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
