192655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált imidazol-származékok előállítására
3 192655 4 A találmány tárgya eljárás új imidazol-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az A-0 024 290 számú európai szabadalmi leírás ismertetett már 2-fenil-imidazol-származékokat, amelyek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. Az találtuk, hogy az új (I) általános képletü imidazol-származékok, ezek tautomerjei és savaddiciós sói, elsősorban szervetlen és szerves savakkal képezett, fiziológiásán elviselhető savaddiciós sói, amelyek az eddigi irodalomból ismert vegyületektól az A, B, C, D, Rí, Rz és Rj csoportokban különböznek, előnyösebb farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, főképpen a szívizom összehúzó képességére gyakorolt hatással. Az (I) általános képletben A, B és D nitrogénatom, C -^H-csoport, vagy A és D nitrogénatom, B és C -^H-csoport, vagy \\ B és C nitrogenatom, A és D -CH-csoport, vagy W C es D nitrogenatom, A es B -CH-csoport; Rí 1-3 szénatomos alkoxicsoport; Rí halogénatom, alkil-, alkoxi-, benziloxi-, alkil-tio-i alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, amino-szulfonil-, alkil-amino-szulfonil-, dialkil-amino-szulfonil-, alkil-szulfonil-oxi-, alkil-szulfonil-amino-, amino- vagy amino-karbonil-csoport, és az említett csoportokban az alkilrész 1- -3 szénatomos, vagy 3-5 szénatomos alkinil-oxi-csoport és Ro amino-szulfonil-csoport vagy hidrogénatom is lehet, amennyiben Rí és Rz a fenti jelentésű, A, B és D nitrogénatom, C -CH-csoporl vagy C és D nitrogénatom, A és B pedig -CH-csoport; vagy ha Ri a fenti jelentésű, A és D nitrogénatom, B és C -CH-csoport vagy B és C nitrogénatom, A és D -CH-csoport, Rz pedig a fenti jelentésű, de alkoxi-, alkiltio-, alkil-szulfinil- és alkiniloxi-csoportoktól eltérő. A találmány tárgya tehát az új (I) általános képletü imidazo[4,5-b]pirazinok, imidazo[4,5-c]piridazinok, imidazo[4,5-d]piridazinok és imidazo[4,5-e]-l,2,4-triazinok, ezek tautomerjei, savaddiciós sói, elsősorban szervetlen vagy szerves savakkal képezett, fiziológiásán elviselhető savaddiciós sói és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása. A találmány szerint az (I) általános képletű új vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletü diamino-vegyületet - A, B, C és D az előzőkben meghatározottak- vagy savaddiciós sóját egy (III) általános képletü benzoesav-8zármazékkal - Rí a fenti jelentésű, R’z jelentése azonos Rz fenti jelentésével, de ciano- vagy klór-szulfonil-csoport is lehet, R‘a jelentése azonos Rz fenti jelentésével, de klór-szulfonil-csoportot is jelenthet, Z hidroxil- vagy merkaptocsoport - vagy reakcióképes származékával az egyik aminocsoporton acilezünk és egyidejűleg ciklizáljuk. A monoacilezést és egyidejű ciklizálást célszerűen oldószerben vagy oldószerelegyben végezzük, ez lehet etanol, izopropanol, jégecet, benzol, klór-benzol, toluol, xílol, glikol, glikol-monometiléter, dietilénglikol-dimetiléter, szulfolán, dimetil-formamid, tetralin; vagy végezhetjük a ciklizálást az acilezőszer feleslegében is, például a megfelelő nitrilben, anhidridben, savhalogenidben, észterben, amidban vagy metojodidban, például 0-250 °C hőmérsékleten, előnyösen azonban a reakciókeverék forrási hőmérsékletén, adott esetben kondenzálószer, Így foszfor-oxiklorid, tionil-klorid, szulfuril-klorid, kénsav, p-toluolszulfonsav, sósav, foszforsav, polifoszforsav, ecetsavanhidrid vagy adott esetben bázis, igy kálium-etilát vagy kálium-terc-butilát jelenlétében is. A ciklizálás azonban elvégezhető oldószer és/vagy kondenzálószer nélkül is. Az ocilezést savmegkötő jelenlétében is megvalósíthatjuk. Ha a képződött, (I) általános képletnek megfelelő vegyületben Rí helyén cianocsoport áll, ezt közvetlenül amino-karbonilcsoporttá hidrolizáljuk. Ha a képződött, (I) általános képletnek megfelelő vegyületben Rz és/vagy R3 helyén klór-szulfonil-csoport, az intermedier egy (VII) általános képletü aminnal - Rs és Rs egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport - reagáltatva olyan (I) általános képletü vegyületté alakítjuk, amelyben R2 amino-szulfonil-, alkil-amino-szulíonil- vagy dialkil-amino-szulfonil-csoport és/vagy Rs amino-szulfonil-csoport. Olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében Rz alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-csoport, egy olyan (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében Rz alkil-tio- vagy alkil-szulfinil-csoport, oxidálhatunk is. Az oxidációt előnyösen oldószerben vagy oldószerelegyben például vízben, viz-piridin-keverékben, acetonban, jégecetben, hígított kénsavban vagy trifluor-ecetsavban végezzük, az alkalmazott oxidálószertől függően, célszerűen -80-100 °C hőmérsékleten. Egy (I) általános képletü alkil-szulfinilvegyület előállításához az oxidációt célszerűen az alkalmazott oxidálószer 1 ekvivalens mennyiségével végezzük, például hidrogén-peroxiddal jégecetben, trifluor-ecetsavban vagy hangyasavban 0-20 °C-on vagy acetonban 0-50 °C-on, egy persavval, igy perhangyasavval jégecetben vagy trifluor-ecetsav-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
