192654. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-fluor-17ß-ösztradiol-származékok előállítására
A találmány tárgya tehát eljárás (1) általáno: képletü 2-fluor-ösztradiol-származékok eljállítására, e képletben R és F.1 jelentése rövidszénláncű alkanoilcsoport vagy hidrogénatom. Az eljárás abban áll, hogy acetil-hipofluoritlal reagáltatunk valamely (2) általános képletü vegyületet, amelyben Z jelentése CFs-COOHg-csoport, R és Rl jelentése a fenti; majd kivánt esetben a termékben levő alkanoilcsoportot lehasitjuk. A folyamatot a mellékelt reakcióvázlat mutatja. A (2) általános képletü kiindulási anyaghoz higanybevivó szerként trifluor-ecetsavban oldott merkuri-trifluoracetátot használunk, de más merkurivegyület is számba jöhet erre a célra. Rövidszénláncű alkanoilcsoportok például az acetil-, propionil-, izobutiril- vagy n-butíríl-csoportok lehetnek. A reakcióvázlaton bemutatott előállításnál alkalmazott higanybevivó szer például a merkuri-trifluoracetát és az oldószer a trifluorecetsav, de lehet ecetsav is. Más higanybevivószer lehet pl. a merkuri-acetát, merkuri-nitrát vagy a merkuri-fluorid trifluorecetsavban vagy ecetsavban. A .merkuri-rész" ennek megfelelően -Hg(0C0CF3), de lehet -Hg(OAc), -HgNOz, -HgCl és -HgF csoport is. A higanybevitel mértéke és szelektivitása a C-2 ill. C-4 helyzetbe függ a védócsoport természetétől. Abban az esetben, ha acetil-védócsoportot használunk [R és R1 jelentése CH3-C0-csoport az (I), (II) és (III) általános képletekben], akkor a higanybevitel csaknem kizárólag a C-2 helyzetbe történik, ennélfogva a szintetikus eljárás 2-merkuri-származékot eredményez, amelyet ügyi alakíthatunk át 2-fluor-17ß-ösztadiolla, hogy lényegében mentes marad 4-fluor-terméktől. Más védőcsoportok használata esetén a C-2 és C-4 helyzetbe történik a higanybevitel. Abban az esetben, ha a 4-merkuri-17ß-ösztradiolokat kromatográfiás úton elválasztjuk a 2-merkuri-17ű-ösztradioloktól, akkor olyan 2- -fluor-17ß-ösztradiolt kapunk, amely mentes olyan termékektől, amelyek 4-fiuor-csoportot tartalmaznak. Abban az esetben járunk el tehát legelőnyösebben, ha 3,17fi-diacetátot használunk kiindulási anyagként, mivel ekkor az izomer termékek keletkezése a lehető legkisebb. Ezenkívül, ha lényegében tiszta 2-fluor-17ß-ösztradiolt akarunk előállítani, akkor a használandó védócsoportokat úgy kell megválasztanunk, hogy az oldószer és a reagensek mentesek legyenek olyan halogénektől, amelyek a reakciókörülmények között képesek kicserélni a fluoratomot. Abban az esetben, ha klorid lenne jelen a reakcióközegben, vagy az a higanytartalmú csoport része lenne a C-2 helyzetben, akkor párhuzamosan 2-klór-17ű-ösztradiol is képződne. Az acetil-hipofluoritos reakciónál a trifluorecetsav a közös közömbös oldószer, de a szakember belátása szerint más egyenértékű oldószereket is használhat. Hangsúlyozzuk azonban, hogy az oldószernek, valamint az ecetil-hipofluorit-reagensnek magának is mentesnek kell lennie más halogéntől, annak érdekében, hogy elkerüljük más 2-halogén-17ß-ösztradiolok véletlen képződését. Végül az R és R1 védócsoportokat el kell távolitanunk a (III) általános képletü termékről annak érdekében, hogy a (IV) általános képletnek megfelelő 2-fluor-17ß-ösztradiolt kapjuk. A lúgos hidrolízis a szokásos eltávolitási mód, amelyhez alkálifém-hidroxidot vagy -karbonátot használunk bázisként. LiAlHí-gyel való redukciót is használhatunk, vagy átészterezhetjük a terméket egy alkohollal, igy metanollal és savas katalizátorral. Abban az esetben, ha R és R1 mindegyike acetilcsoport, akkor egészen 30%-ig terjedő arányban kaphatunk 2-fluor-17ß-ösztradiol-diacetátot, amely lényegében mentes a szennyező 4-fluor-terraékektöl. A két acetátcsoport hidrolízise gyakorlatilag mennyiségi (95%). igy a 17ß-ösztradiol-diacetät kiindulási anyagként való használata előnyös. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban kiviteli példákon is bemutatjuk. 1. példa 3,17ß-ösztradiol-diacetát előállítása: A 3,17ß-ösztradiol-diacetätot a 3,17/3— -ösztradiolból a következő módszer szerint állítjuk elő: Reakcióelegyet készítünk 10,8 g 3,17ß-ösztradiolból, 40 ml ecetsavanhidridből és 15 g polimer polivinil-piridinból 200 ml vízmentes kloroformban. A reakcióelegyet, amely szuszpenzió, éjszakát ét visszafolyatás közben melegítjük. Az illékony alkotókat körülbelül 40 °C-on eltávolítjuk. A kapott maradékot 1200-1500 ml etil-acetát és 500 ml viz elegyében oldjuk. A új elegyet körülbelül 15-20 percig keverjük környezeti hőmérsékleten és utána a polimert szűréssel elkülönítjük. A szűrt polimert további etil-acetáttal öblítjük. Az etilacetátos szürletet és a mosófolyadékot egyesítjük és az egyesitett réteget vízzel kétszer mossuk. A vizes réteget is extraháljuk etil-acetáttal és ezt az etil-acetátos kivonatot hozzáadjuk az etil-acetát-szürlethez. A kombinált etil-acetát-frakciókat végül vízzel mossuk és szárítjuk. Az etil-acetátot vákuumban eltávolítjuk, így olajat kapunk, amely az edény oldalának a kaparásakor kikristályosodik. A fenti mennyiségek két menetben 13 g és 13,1 g 3,17ß-ösztradiol-3,17fl-diacetát kívánt terméket adnak, amely 92-93%-os kitermelésnek felel meg. A 3,17ß-ösztradiol-diacetät olvadáspontja 125-126 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
