192654. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-fluor-17ß-ösztradiol-származékok előállítására
7 192654 S 2. példa 2-(trifluor-acetoxi-merkuri)-3,17ß-ösztradiol-diacetát előállítása: Körülbelül 10 g 3,17ß-ösztradiol-3,17ß-diacetátot feloldunk 15 ml trifluor-ecetsavban és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Ezután 12 g merkuri-trifluor-acetátot adunk az oldathoz és a reakcióelegyet a jeges fürdő hőmérsékletén keverjük körülbelül 3,5 óra hosszat. Az oldószert ezután vákuumban lepároljuk és a maradékot metilén-dikloridban oldjuk. A metilén-dikloridos oldatot vízzel extraháljuk és a vizes kivonatot elöntjük. A metilén-dikloridos réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a raetilén-dikloridot vákuumban eltávolítjuk a szűrletből. A keletkező habalakú maradékot hexánnal trituráljuk, körülbelül egy óra elteltével kristályosodni kezd. A kristályokat tartalmazó elegyet szűrjük és a szűrőlepényt hexánnal öblítjük. Ily módon körülbelül 17,2 g 2-(trifluoracetil-merkuri)-származékot kapunk 92%-os kitermeléssel. Op. 122 °C (bomlás közben). NMR (CDCb): 6 0,82 (s, 3H, 18-CHa), é 2,04 (s, 3H, acetil), <5 2,32 (s, 3H, acetil), í 4,66 (t, 1H, 17oc-H), 6,88 (s, 1H, 4-H), S 7,14 (s, 1H, 1-H). 3. példa 2-fluor-3,17ß-ösztradiol-diacetät előállítása.: Acetil-hipofluorit-reagenst a következő módon állítunk elő: 5 g nátrium-acetát 50 ml jégecettel készített szuszpenzióját keverés közben hozzáadjuk 550 ml Freon 11-hez. Az elegyet körülbelül -80 °C-ra hütjük szárazjég-aceton-fürdón és közben nitrogéngázt buborékoltatunk át a reakcióelegyen. Mihelyt a reakcióelegy a kívánt hőmérsékletet eléri, 18X fluortartalmú nitrogéngázt buborékoltatunk keresztül rajta. 5-6 óra elteltével 2 ml egyenértéknyi mennyiséget adunk az elegyböl 20 ml 60%-os vizes ecetsavhoz, amely 1,5 g kálium-jodidot tartalmaz. A képződő jódot nátrium-tioszulfáttal titráljuk, amelynek eredménye azt mutatja, hogy az oldat közelítőleg 0,145 mól acetil-hipofluoritot tartalmaz. 2 g 2-(trifluor-acetil-merkuri)-170-ösztradiol-diacetátot feloldunk 25 ml kloroformban. Az oldathoz keverés közben hozzáadunk 25 ml 0,145 mólos acetil-hipofluoritot, amelyet a fenti módon készítettünk. Körülbelül 10 perc elteltével az elegyet más hasonló reakcióelegyekkel kombináljuk. A kombinált reakcióelegyeket ezután vízzel, telitett, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk. A kivonatokat szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Maradékként sárga színű olajat kapunk. 76 g 2-(trifluor-acetil-merkuri)-17ß-ősztradiol-diacetát kiindulási anyagot tartalmazó 38 hasonló menetet kombinálunk és a feldolgozás után kapott kombinált maradékokat HPLC-módszerrel szilikagélen kroraatografáljuk, az eluálást 10% etilacetátot és 90X izooktánt tartalmazó oldószereleggyel végezzük. A 2-fluor-17ß-ösztradiol-diacetAtot tartalmazó frakciókból összesen 9,5 g kívánt terméket kapunk. Ezt az anyagot toluolban oldjuk és szilikagélen ismét kromatografáljuk, az eluálást toluolial végezzük, így 7,7 g kívánt 2-fluor-17/3-ösztradiol-diacetátot kapunk. Op. 122-124 °C. NMR (CDCb): & 0,84 (s, 3H, I8-CH3), & 2,02 (s, 3H, acetil), & 2,30 (s, 3H, acetil), í 4,66 (t, 1H, 17oc-H), á 6,78 (s, 1H, Jit-r = 6 Hz, 4-H), i 7,04 (d, 1H, Jh-f = 13,5 Hz, 1-H). 4. példa 2-fluor-17ß-ösztradiol előállítása: 3,6 g 2-fluor-17ű-ósztradiol-diacetátot 48 ml metanol és 15 ml víz elegyében szuszpendálunk. Ezután a szuszpenzióhoz hozzáadjuk 2,4 g káliumhidroxid 29 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük környezeti hőmérsékleten. Az illékony alkotókat vákuumban eltávolítjuk és a kapott maradékot 1 n vizes hidrogénklorid-oldatban szuszpendáljuk. A szuszpenziót etil-acetáttal feliszapoljuk addig, ameddig két átlátszó réteg nem keletkezik. A vizes réteget elkülönítjük és további etil-acetáttal mossuk. Az etil-acetátos kivonatokat egyesítjük, vizzel kétszer mossuk, utána pedig NazS04 felett szárítjuk. Az egyesített oldatokat 50 ml-nél kisebb térfogatra betöményitjük és az edény falának kaparásával •megindítjuk a kristályosodást. A kristályosodó oldatot körülbelül 0 °C-on éjszakán át állni hagyjuk. A kristályos terméket szűréssel elkülönítjük és a szűrőlepényt előhűtött metanollal mossuk, ily módon 2,9 g 2-fluor-17ß-ösztradiolt kapunk 75X-os kitermeléssel. A vegyület 1/2 mól metanollal kristályosodik ki. Op. 168-169 °C. NMR (CDCb): & 0,66 (s, 3H, I8-CH3), 6 4,44 (d, 1H, J = 5Hz, 17cí-H), é 6,54 (d, 1H, Jh-j = 9Hz, 4-H), é 6,88 (d, 1H, Js-r = 13 Hz, 1-H). Analízis a 2-fluor-17ß-ösztradiol-hemimetanolátra a következő: számított: C 72,51; H 8,22X, talált: C 72,30; H 8,49%. A fenti módszer egyaránt használható 2- -fluor-17a:-ósztradiol előállítására is. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
