192654. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-fluor-17ß-ösztradiol-származékok előállítására
3 19265-1 4 A találmány 2-fluor-17û-ôsztradiol-szàrmazèkok előállítására alkalmas új eljárásra vonatkozik. Liehr a Molecular Pharmacology, 23, 278 (1983) irodalmi helyen leirta azt a tényt, hogy a 170-ösztradiollal szemben a 2-fluor-17ß-ösztradiol nem okoz veseszürösejtrákot sziriai him hörcsögöknél egyenlő hatású ösztrogén-adagok esetén. Ennek eredményeként újult érdeklődés támadt a 2-fluor-17ß-ösztradiol iránt, amelyet először Ütne és társai Írtak le a J. Org. Chem. [33, 2469 (1968)] folyóiratban. Az Utne-féle eljárás szerint az ösztront a 2-es és a 4-es helyzetben nitrálták, utána elválasztották a két izomert, majd a 2-nitro-ösztron 3- fenolos hidroxicsoportját éterré alakították, a nitrocsoportot aminná redukálták, a kapott amint diazotálták és egyben a fluorborátsót képezték, utána a sót elbontották és igy 2- -fluor-ösztron-3-metil-étert kaptak. A 17 oxo-csoportot nátrium-bórhidriddel redukálták, ezt követően pedig az étert demetilezték. A módszer sok lépést foglal magában, a kezdeti nitrálás izomerelegyet eredményez és a hozamok nem olyan kedvezőek, mint amilyenek valamely ipari eljárásnál kívánatosak lennének. Neemen és társai, [J. Chem. Soc. (Perkin Tansactiost 1), 1972, 2300] eltérő módon állítottak elő 2-fluor-17ß-ösztradiolt. Az egyik módszernél 10ú-hidroxi-ösztr-4-én-3,17-diont használtak kiindulási anyagként. Ezt a vegyületet epoxidálták, igy 4ü,5ß-epoxiszärmazékot állítottak elő, az epoxivegyületet gázalakú hidrogénfluoriddal fluorozták és igy 2- -fluor-10/5-hidroxi-ösztr-4-én-3,17-diont kaptak. Ezt a vegyületet tionilkloriddal dehidratálták, igy 2-fluor-ösztronhoz jutottak, amelyet nátrium-bórhidriddel redukáltak és 2- -fluor-3,17ß-ösztradiolt kaptak. Az ős kiindulási anyag a Neeman-szintézishez, a 19-nortesztoszteron, nem könnyen hozzáférhető anyag. A szerzők hivatkoznak a 4- fluor-17ß-ösztradiol korábbi specifikus szintézisére is, amelyet Palmer és társai [Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 16, 14-16 (1979)] és Eakins és társai [International Journal of Applied Radiation and Isotopes, 30, 695 (1975)] is előállítottak. Ez utóbbi szerzők 4-fluor-ösztront, 2,4-dijód-ösztradiolt és 2-jód-ösztradiolt is előállítottak. A 2-jód-170-ösztradiolt 17ß-ösztradiolból és nátrium-jodidból állították elő. Az előállítást úgy végezték, hogy az oldószert lepárolták és a két szilárd anyagot együtt megolvasztották 180 °C-on. Mivel radioaktiv jódot használtak, autoradiográfiét tudtak alkalmazni arra, hogy megkülönböztessék a kívánt 2-jod-17ß-ösztradiolt az elegyben lévő többi anyagtól és az elkülönítést is kromatográfiásan végezték. Ezeket a radioaktivan megjelölt vegyületeket, a Jl25-2-jód-ösztradiolt és az Fls-4-fluor-ösztradiolt, jelölték ki az ósztrogéntől függő daganatok vagy a prosztata vizsgálatára. Heimann és társai [J. Med. Chem., 23, 994 (1980)] jobb módszereket kerestek halogénezett ösztrogének készítésére, ösztrogénfelvevö alapanyagokként való használatra. A szerzők 3-fluor-hexösztrolt állítottak elő az Ütne és társai által alkalmazott módszerhez hasonló módon. Ng és társai [J. Org. Chem., 46, 2520 (1981) ] a hexösztrolnak (fenolos ösztrogén) a fluorozását Írták le, amelynek során a fiuorozást a fenol-csoporthoz orto-helyzetben végezték. Az eljárás folyamán egy amincsoportot arilaziddá alakítottak és ezt követően az azidot elbontották HF jelenlétében. Ebben az utolsó lépésben a fluoratom az azidcsoport helyébe lépett. Santaniello és társai [J. C. S. Chem. Comm., 217, (1981)] megkísérelték az ösztadiol vagy a megfelelő éterek vagy akrilvegyületek orto-halogén-származékainak az előállítását. A szerzők reioszelektiven higanykloriddal kezelték a 3-metoxi-17ß-acetoxi-ösztra-l,- 3,5-triént a Cí-es helyzetben. Ezt a higanyklorid-származékot könnyen átalakították valamely 2-bróm- és 2-jód-származékká Brz-vel vagy Jz-vel vadó reakcióban. Az eredeti cikk folytatása található a J.C.S. Chem. Comm., 1157 (1982)] irodalmi helyen. Njar és társai a J. Org. Chem. [48, 1007 (1983)] folyóiratban 4-fluor-17ß-ösztradiol, 4- -fluor-ösztron és hasonló vegyületek szintézisét írták le. A 4-fluor-17ß-ösztradiolt 4- -fluor-19-nor-tesztoszteronból állították elő szelén-dioxiddal való dehidrogénezés útján. Egy új reagenst, acetil-hipofluoritot, írtak le Rozen és társai a J. C. S. Chem. Comm., 443 (1981) irodalmi helyen, amely eletrofil fluorozó szerként használható. Shiue és társai a J. Nucl. Med. [23, 899 (1982) ] folyóiratban leírták, hogy 18F-jelölt acetil-hipofluoritot használtak 2-dezoxi-D-glukóz fluorozására. Mantescu és társai [Radiopharm. and Label. Cmpds., 395 (1973)] jégecet és K18F elegyét használták fluorozó szerként bizonyos radioaktiv fluort tartalmazó szteroid-hormonok előállítására. Ezek a hormonok a 4-fluor-tesztoszteron és a 2,4-difluor-tesztoszteron. A szerzők a 2-es és a 4-es helyzetben jódot tartalmazó származékokkal dolgoztak és azután a jódot radioaktív fluorral helyettesítették, amelyhez a KF-ecetsavanhidrides módszert használták. Jelenleg nincs megfelelő szintetikus, ipari eljárás, amely alkalmas lenne 2-fluor-17ß-ösztradiol előállítására. Valamely megfelelő eljárásnak könnyen hozzáférhető és nem költséges kiindulási anyagokat kell használnia, kisszámú eljárási lépésből kell állnia és jó kitermelést kell szolgáltatnia. A találmány olyan eljárást biztosit, amely mindezeknek a követelményeknek eleget tesz. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
