192652. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-indolizino[8,7-b]indol-származékok és savaddíciós sóik előállítására

5

192652

6

pH: 5-6 értékig). A sóképzést végezhetjük úgy is, hogy az oldathoz a számított mennyiségű kívánt savnak a fenti oldószerek valamelyikében készített oldatát adagoljuk. Ezután a kivált savaddíciós sót a reakcióelegyből valamilyen alkalmas módon, például szűréssel elkülönítjük.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.

1. példa

(Cl), 45,34 (C14), 62,52 (Cllb), 110,50 (C6a), 111,10 (CIO), 118,27* (C7), 119,79* (C8), 122,22* (C9), 126,76 (C6b), 129,82

(Cila), 136,69 (CIOa), 172,38 (C3) ppm.

2. példa

(-)-(lS:llbS)-llH-l-Etil-l-propil-l,2,3,- 5,6,llb-hexahidro-indolizino[8,7-b]indol és (-)-(lS:llbS)-llH-l-etil-l,ll-trimetiléno-l,2,3,5,6,llb-hexahidro-indolizino[8,7-b]indol

(-)-(lS:llbS)-llH-l-Etil-l-(3-klór-propil)-3-oxo-l,2,3,5,6,llb-hexahidro-indol-izino[8,7-b]indol

Mágneses keveróvel, hőmérővel és Drierite töltetű csővel ellátott lombikba 20 g (0,064 mól) (-)-(lS:12bS)-l-etil-l,2,3,4,6,7,- 12,12b-oktahidro-indolo[ 2,3-a] kinolizin-1—il— -ecetsavat 600 ml vízmentes tetrahidrofuránt és 20 ml (0,182 mól) N-metil-morfolint mérünk, majd 0 °C-ra hütjük a reakcióelegyet. Ezen a hőmérsékleten óvatosan, erőteljes keverés közben 17,6 ml (0,182 mól) klór-hangyasav-etil-észtert csepegtetünk bele. 30 percen át 0 °C-on, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. A reakciót célszerű sötétben lefolytatni, mert így jobb a termelés. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 300 ml kloroformban oldjuk, az oldatot háromszor 150 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradék 10% dietil-amin tartalmú toluollal kezelve bekristályosodik, melyet benzolból átkristályositunk.

Termelés: 13,6 g (64%), olvadáspont: 174-176 °C.

= -106,5° (c = 1,0, etanol).

Elemanalizise, IR és NMR spektruma egyértelműen igazolja szerkezetét.

Elemanalizis: C19H23CIH2O Számított: C = 68,97,

N = 8,47,

Talált: C = 69,12,

N = 8,51,

IR (KBr): 3280 (széles, indol-NH), 1655 cm-1 (CO).

(Ms: 330,85)

H = 7,01, elossz 10,72%; H = 6,97, elossz 10,76%.

20

25

30

35

40

45

50

Hl-NMR (CDCI3): é 0,68 (3H, t, J = 7,2 Hz, Cl- CH2-OT3), 1,31 (2H, q, CI-CH2-CH3), 1,6- -2,2 (4H, m, C12-H2+C13-H2), 2,36 (1H, d, 55

J = 16 Hz, C2-Ha), 2,46 (1H, d, J = 16

Hz, C2-Hb), 2,6-3,1 (3H, m, C6-Hz+C5--Ha), 3,67 (2H, m, C14-H2), 4,56 (1H, m, C5-Hb), 4,80 (1H, s, Cllb-H), 7,0-7,6 (4H, m, aromás protonok), 8,17 (1H, széles s, 60 indol-NH) ppm.

13C-NMR (CDCI3): é 8,30 (CI-CH2-CT3), 21,03

(C6), 27,52 (CI-CH2-CH3), 28,37 (C13),

34,96 (C12), 37,68 (C5), 41,21 (C2), 44,40 65

1,5 g (0,039 mól) lítium-alumínium-hidrid 150 ml vízmentes tetrahidrofurános szuszpenziójába forráshőmérsékleten argon atmoszférában kb. 1,5 óra alatt 6,61 g (0,02 mól) (-)-(lS:llbS)-llH-l-etil-l-(3-klór-propil)-3-oxo-l,2,3,5,6,llb-hexahidro-indolizino(8,7-b)indol 100 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát csepegtetünk, majd további másfél órán át forraljuk a reakcióelegyet keverés közben, visszafolyó hűtő alatt. Lehűlés után a lítium-alumínium-hidrid feleslegét 1,5 ml víz, 1,5 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldat és 6 ml víz egymás utáni óvatos hozzácsepegtetésével elbontjuk, a csapadékot szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon 1% dietil-amin tartalmú etil-acetáttal kromatografáljuk. A kromatográfiához 500 g Kieselgél 60 töltetű oszlopot (szemcseméret 0,063-0,2 mm) használunk. A nyert tiszta termékek:

A 0,5 Rf értékű anyagot tartalmazó frakciókból bepárlással nyerjük az alábbi terméket:

(-)-(lS:llbS)-llH-l-Etil-l-propil-l,2,3,-5,6,llb-hexahidro-indolizino(8,7-b)indol

Termelés: 4,4 g (78%), halványsárga olaj, Rf = 0,5 (Poligram SIL G/UV254’ 1% dietil-amin tartalmú etil-acetát, UV fény).

1H-NMR (CDCI3): 0,91 (3H, t, J = 7,2 Hz, Cl-CH2-CH3), 1,16 (3H, m, C14-H3), 1,3-2,2 (8H, m, C2-H2+CI2-H2+CI3-H2+CI-C//2- -CH3), 2,6-3,5 (6H, m, C3-H2+C5-H2+C6- -H2), 3,70 (1H, t, J = 1,5 Hz, Cllb-H), 7,15-7,7 (4H, aromás protonok), 7,78 (1H, széles s, indol-NH) ppm.

I3C-NMR (CDCI3): 8,83 (CI-CH2-CH3), 15,08

(C14), 18,70 (C13), 20,82 (C6), 28,54 (Cl-CH2-CH3), 34,61 (C2), 41,26 (C12), 47,49 (Cl), 48,66 (C5), 51,32 (C3), 67,64 (Cllb), 110,31 (C6a), 110,60 (CIO), 117,98* (C7), 119,24x (C8), 121,24* (C9), 127,30 (C6b), 133,75 (Cila), 135,87 (CIOa) ppm.

A 0,2 Rf értékű anyagot tartalmazó frakciókból bepárlással nyerjük az alábbi terméket:

4