192652. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-indolizino[8,7-b]indol-származékok és savaddíciós sóik előállítására
3 192652 4 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új optikailag aktív hexahidro-indolizino[8,7-b]indol-származékok - ahol Rl jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése n-propil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, vagy R2 és Ra jelentése együtt trimetilén-csoport lehet - és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, oly módon, hogy valamilyen II általános képletű új optikailag aktív l-(3-klór-propil)-3-oxo-l,2,3,5,6,llb-hexahidro-indolizino[8,7-b]indol-származékot - ahol Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - komplex fémhidrides, előnyösen lítium-aluminium-hidrides redukcióval redukálunk, majd a kapott új I általános képletű vegyületeket, ahol Ri, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott - szétválasztjuk, és kívánt esetben gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sókká alakítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületekben Rí 1-4 szénatomos alkilcsoportként egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, i-butil-, szek-butil-, terc-butil-csoport lehet. Az I általános képletű vegyületek újak, amelyek értékes gyógyhatással, nevezetesen MAO-gátló hatással és szimpatikus alfa receptor blokkoló hatással rendelkeznek. A MAO-gátló hatás kimutatásához szükséges vizsgálatokat 20-22 g-os hím CFLP egerekkel végeztük. A vizsgált vegyületeket 1%-os Tween 80-ban szuszpendálva intraperitoneálisan adtuk be. A szimpatikus alfa receptor blokkoló hatást izolált nyúl aorta szeleten mutattuk ki. [R. F. Furchgott, S. Bhadrakom, J. Pharmacol. Exp. Ther., 108, 129, (1953)]. Az I általános képletű hexahidro-indolizino[8,7-b]indol származékok újak, ilyen szerkezetű vegyületekre vonatkozó irodalmi hivatkozást nem ismerünk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt II általános képletű új l-(3-klór-propil)-3-oxo-l,2,3,5,6,llb-hexahidro-indolizino[8,7-b]indol-származékok - ahol Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - előállítását a T/38936 számon közzétett (4785- /84 ügy.számú) szabadalmi leírásban írjuk le. Eszerint, amint a 7. példában látható, valamilyen oktahidro-indolo[ 2,3-a] kinolizin-1—il—-ecetsav-származékot hűtés közben vegyes anhidriddé alakítunk, majd a reakcióelegyet megmelegítjük. A találmány szerinti eljárást az alábbiakban ismertetjük részletesen. A kiindulási II általános képletű l-(3-klór-propil)-3-oxo-l,2,3,5,6,llb-hexahidro-indolizino[8,7-b]indol-származékokat komplex fémhidriddel, előnyösen lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk. A reakcióban az 1-klór-propil-oldallánc átalakulást szenved, elsősorban a klóratom hidrogénatommal történő kicserélődése következtében propil-oldallánccá alakul, az olyan I általános képletű 1-propil-hexahidro-indolizino[8,7-b]indol-származékok keletkezése közben, ahol Rí jelentése a fentiekben megadott, R2 jelentése n-propil-csoport, R3 jelentése pedig hidrogénatom. A reakcióban azonban kisebb mennyiségben az 1-klór-propil-oldallánc az indol nitrogénatomjával is reagál új gyűrű kialakulása közben, az olyan I általános képletű - 1,11-trimetiléno-hexahidro-indolizino[8,7-b]indol- származékokat eredményezve, ahol Rí jelentése a fentiekben megadott, R2 és R3 jelentése pedig együtt trimetilén-csopoit. A redukciót valamely szerves aprotikus, így éteres, dioxános, tetrahidrofurános, piridines, előnyösen tetrahidrofurános közegben, szobahőmérséklet és a választott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen a forráspont hőmérsékletén vezetjük. A nyers termék kinyerését előnyösen úgy végezzük, hogy a reakcióelegyet vizes lúggal megbontjuk, a képződött aluminium-hidroxid csapadékot kiszűrjük, és az oldószeres fázist szárítás után bepároljuk. Az így nyert bázis keveréket oszlopkromatográfiával, előnyösen szilikagél oszlopon, dietil-amin tartalmú etil-acetáttal választhatjuk el. Az oszlopról először az olyan I általános képletű hexahidro-indolizino[8,7-b]indol származék eluálódik, ahol R2 jelentése n-propil-csoport, R3 jelentése pedig hidrogénatom. A fenti módon elválasztott I általános képletű vegyületeket az oldatból bepárlással nyerjük ki, majd kívánt esetben szerves, vagy szervetlen savval savaddíciós sókká alakíthatjuk az alábbi savak felhasználásával. Szervetlen savak, mint amilyenek a hidrogén halogenidek, például a sósav vagy a hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, a perhalogénsavak, például a perklórsav, stb. Szerves karbonsavak, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, fumársav, borostyánkösav, borkősav, aszkorbinsav, citromsav, almasav, szalicilsav, tejsav, fahéjsav, benzoesav, fenil-ecetsav-, p-amino-benzoesav, p-hidroxi-benzoesav, p-amino-szalicilsav. Alkilszulfonsavak, mint amilyen a metánszulfonsav, etánszulfonsav. Cikloalifás szulfonsavak, mint amilyen a ciklohexilszulfonsav. Arilszulfonsavak, mint amilyen a p-toluol-szulfonsav, naftilszulfonsav, szulfanilsav. Aminosavak, mint amilyen az aszparaginsav, glutaminsav, N-aeetil-aszparaginsav, N-acetil-glutaminsav. A sóképzést valamely közömbös szerves oldószerben, például valamely 1-6 szénatomos alifás alkoholban, acetonban, etil-acetátban, éterben, acetonitrilben, dioxánban, tetrahidrofuránban, vagy keverékükben végezhetjük úgy, hogy az I általános képletű vegyületet a fenti oldószerek valamelyikében oldjuk, majd az oldathoz addig adagoljuk a megfelelő savat, illetve a savnak a fenti oldószerek valamelyikével készített oldatát, míg az elegy kémhatása enyhén savassá válik (körülbelül 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
