192651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(3-klór-propil)-3-oxo-1,2,3,5,6,11b-hexahidro-indolizino-[8,7-b]indol származékok előállítására

5

192651

6

N-metil-morfolint mérünk, majd 0 °C-ra hűtjük a reakcióelegyet. Ezen a hőmérsékleten óvatosan, erőteljes keverés közben 17,6 ml (0,182 mól) klór-hangyasav-etil-észtert csepegtetünk bele. 30 percen át 0 °C-on, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. A reakciót célszerű sötétben lefolytatni, mert igy jobb a termelés. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 300 ml kloroformban oldjuk, az oldatot háromszor 150 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A habszerü maradék cím szerinti anyag 10% dietil-amin tartalmú toluollal eldörzsölve kristályosodik, amelyet benzolból átkristályosítunk.

Termelés: 13,6 g (64%). Olvadáspont:

174-176 °C,

M23 = -106,5°

(c = 1,0,

etanol).

Elemanalizis a C19H23CIN2O szegképlet alapján:

(Ms: 330,85) őszszámított:

C 68,97%, H Ctasz 10,72%;

7,01%,

N 8,47%,

talált:

C 69,12%, H ClóBsz 10,76%.

6,97%,

N 8,51%,

IR(KBr): 3280 (széles, indol-NH); 1655 cm-1 (CO).

íH-NMR (CDCb): 0,68 (3H,t, J = 7,2 H%, Cl-CH2-CW3), 1,31 (2H, q, Cl-CTfe-CHa),

1,6-2,2 (4H, m, C12-Hí+Cb-Hz), 2,36

(1H, d, J = 16 Hz, C2-Ha), 2,46 (1H, d, J = 16 Hz, C2-Hb), 2,6-3,1 (3H, m, C6- -Hz-C5-Ha), 3,67 (2H, m, C14-H2), 4,56 (1H, m, C5-Hb), 4,80 (1H, s, Cllb-H),

7,0-7,6 (4H, m, aromás protonok), 8,17 (1H, széles s, indol-NH) ppm.

13C-NMR (CDCI3): & 8,30 (Cl-CHz-Cte), 21,03 (C6), 27,52 (CI-OT2-CH3) 28,37 (C13), 34,96 (C12), 37,68 (C5), 41,21 (C2),

44,40 (Cl), 45,34 (C14), 62,52 (Cllb), 110,50 (C6a), 111,10 (CIO), 118,27* (C7), 119,79* (C8), 122,22* (C9), 126,76 (C6b), 129,82 (Cila), 136,69 (CIOa), 172,38 (C3) ppm.

2. példa

(-)-(lS:llbS)-llH-l-Etil-l-(3-klór-propil) - 3-oxo- 1,2,3,5,6,11b- hexahidro-indolizono[8,7-b]indol

Az 1. példa szerint eljárva, de klór-hangyasav-etil-észter helyett pivalinsav-kloriddal készítve a vegyes anhidridet 2,76 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Termelés: 13%, Olvadáspont: 174-175 °C.

3. példa

(-)-(lS:llbS)-llH-l-Etil-l-propil-l,2,3,-5,6,llb-hexahidro-indolizino[8,7-b]indol

4

és (-)-(lS:llbS)-llH-l-etil-l,ll-trimetiléno-l,2,3,5,6,llb-hexahidro-indolizino[8,7-b]indol

l, 5 g (0,039 mól) lítium-alumínium-hidrid 150 ml vízmentes tetrahidrofurános szuszpenziójába forráshőmérsékleten argon atmoszférában kb. 1,5 óra alatt 6,61 g (0,02 mól) (-)-(lS:llbS)-llH-l-etil-l-(3-klór-propil)-3-oxo-1,2,3,5,6,11 b-hexahidro-indolizino[8,7-b]índol 100 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük, majd további másfél órán át forraljuk a reakcióelegyet keverés közben visszafolyó hűtő alatt. Lehűlés után a lítium-alumínium-hidrid feleslegét 1,5 ml víz, 1,5 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldat és 6 ml viz egymás utáni óvatos hozzácsepegtetésével elbontjuk, a csapadékot szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon 1% dietil-amin tartalmú etil-acetáttal kromatografáljuk.

A nyert tiszta termékek:

(-)-( IS: llbS)-llH-l-Etil-l-propil-1,2,3,- 5,6,llb-hexahidro-indolizino[8,7-b]indol

Termelés: 4,4 g (78%), halványsárga olaj, Rf = 0,5 (Poligram SIL G/UV254, 1% dietil-amin tartalmú etil-acetát, UV fény).

!H-NMR (CDCb): 0,91 (3H, t, J = 7,2 Hz, Cl-CH2-CW3), 1,16 (3H, m, C14-H3), 1,3-2,2 (8H, m, C2-H2+CI2-H2+CI3-H2+CI-CN2- -CH3), 2,6-3,5 (6H, m, C3-H2+C5-H2+C6- -H2), 3,70 (1H, t, J = 1,5 Hz, Cllb-H), 7,15-7,7 (4H, aromás protonok), 7,78

(1H, széles s, indol-NH) ppm.

13C-NMR (CDCb): 8,83 (CI-CH2-CN3), 15,08

(C14), 18,70 (C13), 20,82 (C6), 28,54

(CI-CÄ2-CH3), 34,61 (C2), 41,26 (C12),

47.49 (Cl), 48,66 (C5), 51,32 (C3), 67,64

(Cllb), 110,31 (C6a), 110,60 (CIO),

117,98* (C7), 119,24* (C8), 121,24* (C9), 127,30 (C6b), 133,75 (Cila), 135,87

(CIOa) ppm.

(-)-(lS:llbS)-llH-l-Etil-l,ll-trimetiléno-1,2,3,5,6,11 b-hexahidro-indolizino[8,7-b]indol

Termelés: 0,7 g (12%), halványsárga olaj, Rf = 0,2 (Poligram SIL G/UV254, 1% dietil-amin tartalmú etil-acetát, UV fény).

!H-NMR (CDCI3): é 0,74 (3H, t, J = 7,2 Hz, Cl-CH2-CH3), 3,55 (1H, széles s, Cllb-H), 3,65 (1H, ddd, Jab = 13,8 Hz, C12-Ha),

4.49 (1H, ddd, C12-Hb), 6,95-7,55 (4H,

m, aromás protonok) ppm.

13C-NMR: (CDCb): (, 7,54 (Cl-CHz-C/ö), 22,54 (C6), 22,87 (C13), 24,86 (CI-CH2-CT3), 34,53 (C2), 35,89 (C14), 45,60 (C12),

46.49 (Cla), 49,90 (C5), 52,06 (C3), 68,09

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65